【摘要】 糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病（diabetes mellitus，DM)最为常见和严重的微血管并发症之一，已成为四大主要致盲病因之一，传统的DR治疗方法包括激光光凝和玻璃体手术等。虽然这些方法大大降低了DR的致盲率。然而其提高视力的可能性很小。因此，治疗效果并不理想。随着对DR发病机制认识的提高，药物治疗可以阻断DR发病机制的各个途径，已经成为DR治疗研究的热点，是目前一个重要的研究方向。我们对蛋白激酶C抑制剂、抗血小板聚集药、抗氧化剂、糖皮质激素、醛糖还原酶抑制剂、3羟基3甲基戊二酰辅酶A抑制剂、免疫相关因子IL1β以及中药等治疗进展作一综述。
【关键词】 糖尿病视网膜病变 药物治疗 糖尿病
0引言
DR是严重威胁视力的疾病。随着人们对其发病机制的不断了解，进一步认识到只有各种治疗方法综合应用才能得到应有的结果。但早期的药物治疗对降低致盲率尤为重要。
1蛋白激酶C抑制剂
蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是由一组酶组成。高血糖时蛋白激酶PKCβ在视网膜中处于高水平。PKCβ活性增加后，可能通过引起组织缺氧，导致血管内皮生长因子（vxscular endothelial growth factor, VEGF）表达增加，进而引起血管内皮细胞增殖，导致新生血管形成，促使血视网膜屏障破坏，引起黄斑水肿[1]。LY333531是一种特异性的PKCβ拮抗剂。该药物对血糖无影响，可减轻视网膜血管收缩，改善视网膜血供，减少平均循环时间，其疗效与剂量相关，该药物安全性和耐受性良好，仅有轻到中度的副作用，其中，以头痛最为常见[2]。Campochiaro等[3]对DM患者口服PKC抑制剂PKCA12，100mg／d或更高剂量，能显著降低黄斑水肿，增加视力，最常见的副作用是胃肠道反应(腹泻、恶心、呕吐)。研究发现，使用PKCβ异构体选择性抑制剂ruboxistaurin(RBX)8,16mg/d或32mg／d，显示RBX耐受性良好，可降低视力丧失的危险，但不阻止DR的进展[4]。
2抗血小板聚集药
患有DM时，患者血小板的聚集能力增强，易于形成血栓堵塞毛细血管，从而加速DR的进展。双嘧达莫(潘生丁)及阿司匹林联合治疗糖尿病新生血管研究组(dipyfidamoleand aspirin microangiopathy of diabetes study group，DAMAD)研究报告指出，阿司匹林与双嘧达莫联合治疗可以延缓DM患者眼底微血管瘤的发展。Kern等[5]对糖尿病狗5a的研究发现，阿司匹林显著抑制视网膜出血，脱细胞毛细血管，但对其他病变影响较小。
3抗氧化剂
糖尿病增加氧化应激反应，由高血糖生成的活性氧族被认为在高血糖与DM并发症的联系中有重要作用。糖尿病视网膜和视网膜毛细血管细胞(内皮细胞和周细胞)中氧化应激反应增加，被认为在DR周细胞的丧失方面有重要作用[6]。研究发现，暴露于氧化修饰的低密度脂蛋白(LDL)，可使得内皮细胞减少41％，周细胞减少25％，而应用α生育酚、超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化剂，可对处于氧化应激环境中的内皮细胞和周细胞起保护作用[7]。最近的临床研究证实，患病时间不超过10a的DM患者，尽管血糖控制没有变化，但短期、大剂量口服维生素E治疗后，可使患者视网膜和肾血流恢复正常。由于过量的维生素E可能存在潜在的毒性，在适当的临床试验结果公布以前，不宜鼓励使用大剂量维生素E[8]。
4糖皮质激素
糖皮质激素能改变和稳定细胞膜、胶质与内皮细胞相互作用、内皮与内皮细胞相互作用、可能有助于恢复血视网膜屏障[9]。糖皮质激素长期以来用于治疗囊样黄斑水肿。黄斑水肿是DR视力丧失的一个重要表现，因此受到广泛关注。传统的激光光凝和玻璃体手术可能产生顽固性黄斑水肿。近来，通过玻璃体腔输注糖皮质激素来治疗黄斑水肿的方法引起了人们广泛的兴趣[10]。曲安奈德(triameinoloneaeetonide，TA)是最近 DR药物治疗中研究得比较热门的一个药物。Mieelli Ferrari等[11]发现，玻璃体内注射TA可以减轻黄斑水肿，并且可以提高视敏度。Jonas等[12]也发现，DR患者在玻璃体内注射大约20～25mg TA后，注射的第1wk内视力显著上升，在注射后的1～7mo达到最高峰，在8～9mo的时候重新回到治疗前的基础水平。Martidis等[13]对患有临床显著黄斑水肿，激光光凝两次均未能起作用的16眼，玻璃体内注入TA 4mg，随访1，3，6mo时，视力分别平均增加2.4，2.4，1.3 Snellen行(Snellens chart, 斯内伦视力表)，OCT测量黄斑中央厚度分别降低55.0％，57.5％，38.0％ ，分别有5，3，1眼眼压超过21mmHg，1眼于6mo时发现白内障进展，未见其他并发症。6mo后，由于黄斑水肿复发，8眼中有3眼接受重复注射。与注射有关的并发症可能包括视网膜脱离、玻璃体出血、眼内炎。糖皮质激素在眼部引起的并发症主要包括青光眼和白内障。
5醛糖还原酶抑制剂
多元醇通路是组织细胞葡萄糖代谢的途径之一，醛糖还原酶(aldose reductase，AR)[10]为该过程的限速酶。DM患者高血糖时，糖代谢的多元醇(山梨醇)通路被活化，葡萄糖经此通路生成过多的山梨醇和果糖不易透过细胞膜向外扩散，致使细胞肿胀破裂，组织水肿；同时多元醇通路的激活亦可导致内皮细胞的受损，进而出现无细胞结构的毛细血管，最后出现闭塞。因此，对醛糖还原酶的活性进行抑制，使山梨醇等产物的生成减少，对防治DR具有重要意义。丙酮酸是一种三碳化合物，是正常生理条件下糖代谢的中间产物。丙酮酸除可以促进组织糖酵解外，还因其代谢需要消耗大量的还原辅酶Ⅱ（NADPH）,故补充足够的丙酮酸可以与醛糖还原酶相互竞争NADPH,使通路中NADPH 浓度下降，减少山梨醇的形成。另外丙酮酸生成乳酸过程中消耗大量的NADPH,此过程中产生的NAD将促进和加速山梨醇向果糖转变减少山梨醇积聚。因此丙酮酸可以抑制多元醇代谢通路的增强，使凋亡相关基因caspase3的活化明显下调，抑制细胞的凋亡，延缓DR的发生[14]。
6 3羟基3甲基戊二酰辅酶A抑制剂
DM患者常伴有严重的脂质异常，即高胆固醇血症和甘油三酯升高。血脂水平的升高又可以诱发糖尿病视网膜渗出的危险。最近研究发现，3羟基3甲基戊二酰辅酶A抑制剂辛伐他汀可以延缓伴有高脂血症的DM患者视网膜病变的发展。血脂异常的II型DM患者，口服阿托伐汀显示，可以降低临床显著黄斑水肿的硬性渗出及中心凹下脂质迁移[15]。
7 免疫相关因子IL1β
视网膜Müller细胞是视网膜内的主要神经胶质细胞，具有维持视网膜内环境稳定的重要作用，在DR早期Müller细胞功能异常可导致神经节细胞的死亡，其中一个主要的机制可能为谷氨酸循环的障碍，引起谷氨酸浓度升高[16]。越来越多的研究显示DR的病理过程类似于慢性炎症，其中免疫因素相关因子IL1β起着相当重要的作用。有文献报道在DR时Müller细胞的功能改变受IL1β的影响，包括激活Müller细胞使VEGF的分泌增加，从而引起血管渗透性增加、新生血管形成等一系列病理变化[17]。甚至有学者认为IL1β可能是DR时Müller细胞发生一系列功能改变的启动因素[18]。沈玺等[19]利用体外培养的大鼠视网膜Müller细胞，观察模拟DM环境下IL1β对谷氨酸代谢的影响，结果显示免疫相关因子IL1β DR中可能影响Müller细胞的功能，使谷氨酸循环障碍从而导致视网膜神经成分的损伤,如何早期介入来干预这一变化，可能是将来治疗DR的一种途经。
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