作者：方腾，李秋明

    【关键词】  增生性玻璃体视网膜病变

    增生性玻璃体视网膜病变（proliferative  vitreoretinopathy,PVR）是裂孔性视网膜脱离及其视网膜复位手术后的并发症,也是手术失败的主要原因。它以视网膜前、后形成细胞结构的膜为特点,膜的收缩造成视网膜的固定皱褶。随着玻璃体视网膜手术的不断完善与分子生物学技术的发展，应用手术、辅助性药物、基因转移技术防治PVR已成为可能。本文对PVR的发病机制、细胞学基础及PVR的各种治疗方法和前景进行综述。

    1   PVR的细胞学基础及发病机制

    PVR病变的组织学检查可见它是由细胞及由这些细胞产生的胶原纤维共同组成的。PVR的细胞成分是多源性的，它们包括视网膜色素上皮（RPE）、神经胶质细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、玻璃体细胞，甚至还有炎性细胞[1]。PVR的细胞间质主要由大量胶原纤维组成，这些胶原纤维是由增生膜中的细胞产生，直径20~50nm,比正常的玻璃体胶原纤维粗一倍，间质中还有一些白蛋白[2]。

    最近的研究提示细胞外基质对RPE细胞的形态和行为有重要作用[3]。RPE细胞位于光感受器Bruch膜之间，其基质环境完全不同于玻璃体腔，如果将单层RPE细胞行体外培养，上面覆盖人的玻璃体或胶原，RPE细胞的形态发生变化，从上皮样构型向成纤维细胞或间质细胞转化[4]。有研究提示RPE细胞进入玻璃体腔内能够吸引其它类型细胞，如星型胶质细胞和成纤维细胞，并释放星形胶质细胞和单核细胞的吸引物质。RPE还能释放转化生长因子β（TGFβ）、血小板源性生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子（TNF）等，刺激成纤维细胞增生，以及胶原和纤维粘连蛋白的产生[5，6]。RPE细胞和其他细胞不仅形成有收缩的膜，而且以交替收缩的方式逐步缩短胶原，导致玻璃体凝胶的塌陷。

    目前大多数人公认PVR的发病机制是一个细胞介导的病理过程[7]。正常时，眼内尤其是视网膜内存在多种生长因子及抑制因子，二者之间的平衡使眼内组织生长与死亡之间达到平衡。在病理情况下，眼内疾病导致视网膜释放多种生长因子，从而打破了这种平衡。这些生长因子具有趋化作用，促细胞增生，促细胞外基质合成等，参与了PVR的全过程。这一过程大概包括4个阶段：①细胞迁移阶段；②迁移的细胞增生形成膜阶段；③增生膜收缩；④细胞产生胶原纤维并形成固定皱褶，细胞增生大大减退。

    2   PVR的诱发因素

    (1)冷凝过强。大面积或过强的冷凝可促使RPE细胞进入玻璃体腔，刺激其它细胞形成有收缩性的膜。大面积或过强的冷凝还可破坏血眼屏障，使血清中的一些炎性细胞因子如纤维粘连蛋白（FN）、PDGF等渗入玻璃体腔，进一步促使RPE细胞移行，参与PVR的形成[8，9]。

    （2）多次手术。手术次数愈多，手术预后愈差，反复的手术增加炎症反应及破坏血眼屏障[10]。

    （3）巨大裂孔性视网膜脱离和陈旧性视网膜脱离。巨大裂孔性视网膜脱离的PVR发展较快，与大面积的RPE细胞暴露，大量的RPE进入玻璃体腔有关。如手术中广泛使用冷凝，往往造成大面积血眼屏障的破坏，这是术后视网膜脱离的常见原因[11]。陈旧性视网膜脱离常合并视网膜下增生。

    （4）眼内充填物的刺激。硅油和膨胀性气体均可加重PVR的发展[11]。

    3   PVR的治疗

    3.1   PVR的手术治疗

    (1)视网膜脱离合并轻度PVR时，使用巩膜扣带术联合冷凝术封闭裂孔有较高的复位率。

    (2)当脱离的视网膜出现固定皱褶广泛的视网膜前膜时，使用玻璃体手术清除视网膜前膜，打开视网膜固定皱褶。视网膜前膜合并严重的PVR者，进行玻璃体切除时可以联合巩膜扣带术，特别在视网膜发生一定程度的缩短或保留晶状体时，巩膜环扎可缓解残留的基底部玻璃体对视网膜的牵拉。

    （3）当存在前部PVR，特别是发生在视网膜的前膜移位时，切除晶状体有利于切除周边部玻璃体和剥除周边的视网膜前膜。

    （4）严重PVR导致视网膜缩短时，不仅要剥除视网膜前膜，还要剥除玻璃体基底部视网膜。

    （5）切除玻璃体后要用眼内膨胀性气体或硅油充填。Rotail等[12]建议，SF6的半衰期较短，不适合下方较大的视网膜裂孔。用冷凝封闭裂孔时应选择半衰期长的膨胀性气体，眼球破裂伤所致的外伤性PVR应选择硅油[13]。

    3.2   PVR辅助性治疗药物的筛选

    (1)抗炎药。糖皮质激素在特定的细胞培养条件下可抑制成纤维细胞增生，体外实验提示糖皮质激素具有双向效应，小剂量刺激增生，超生理剂量可抑制增生。消炎痛和抗炎酸钠也可对试管培养细胞产生抑制作用，联合5FU对成纤维细胞可产生抑制叠加作用[14]。

    （2）抗代谢药。氟尿嘧啶抑制细胞增生，兔眼玻璃体腔内注入1mg时，不发生视网膜形态与电生理学的损害，而能使注入成纤维细胞引起的牵拉性视网膜脱离下降50%。柔红霉素是一种抗碳疽抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，尤以RNA为甚。在对注入的成纤维细胞产生PVR动物模型中，有较强的抑制牵拉视网膜脱离的作用[15]。

    （3）影响细胞与细胞外基质结合的药物。肝素和大量的生长因子结合，如成纤维细胞生长因子、PDGF、内皮细胞生长因子等抑制成纤维细胞对纤维粘连蛋白关联基质的粘附，抑制Ⅰ型胶原的聚合，也抑制人眼巩膜成纤维细胞和RPE细胞的增生[16]。低分子量肝素和肝素一样，可以抑制体外RPE和成纤维细胞增生和收缩[17]。

    3.3   PVR的基因治疗

    (1)载体的选择与体外实验模型。基因治疗是用正常或野生型基因矫正或置换致病基因的一种治疗方法。Mori等[18]报道，载有适当数目基因的腺病毒可作为基因治疗PVR的有效载体。Wong等[19]实验研究结果表明，缺乏核苷酸还原酶的单疱疹病毒Ⅰ型（HSVⅠ）的突变体HrR3可以被用来感染和选择性杀死增生活跃RPE细胞，从而开发为治疗人PVR的方法。Schubert等[20]的实验结果表明，携带胸腺嘧啶脱氧核苷酸激酶基因的单纯疱疹病毒（HSVtk ）基因成功转染人视网膜色素上皮（HRPE），转化率为（15.1±4.8）%。经HSVtk基因转染的HRPE细胞生长受到明显抑制，这种抑制作用同样见于经过逆转录病毒转染的成纤维细胞。

    (2)基因修饰治疗PVR。Oshima等[21]在玻璃体切除术后的鼠眼玻璃体腔内注入5万鼠结膜成纤维细胞诱发PVR，然后将PVR眼分为3组做实验对照：第1组的玻璃体腔内注入感染了可溶性Ⅱ型TGFβ受体基因的腺病毒载体；第2组的玻璃体腔内注入感染半乳糖苷酶β基因的腺病毒载体；第3组注入BSS。术后28d发现2、3组的全部实验眼发生了视网膜脱离，并在术后第7d形成了玻璃体内牵拉膜。TGFβ受体基因组虽然也发生了PVR，但其严重程度明显低于对照组。

    （3）基因失活治疗PVR。Ikuno等[22]以聚合酶链反应（PCR）为基础应用位点诱变处理PDGF受体（aPDGFR）的cDNA，置换一个氨基酸，使发生点突变。突变后的受体与PDGF结合后抑制了细胞周期的进展，并在实验鼠的结膜成纤维细胞中表达，在不同程度上阻止了PVR的发展。

[1] [2] 下一页