【摘要】 年龄相关性黄斑变性已经成为老年人群的一个重要的公共卫生问题，但是其具体的病因学发病机制至今尚不清楚。本综述概述了国内外有关年龄相关性黄斑变性最新研究结果，为进一步探索年龄相关性黄斑变性潜在的发生机制提供依据和方向。
【关键词】 年龄相关性黄斑变性;病因学;发病机制
Progress in the study of etiology of agerelated macular degeneration
Wei Xu, Wen Chen, QiuShan Tao, YunXia Lu
Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China
AbstractAgerelated macular degeneration has become one of important public health problem for aged population, however, the etiology and pathogenesis is not clear up to now. In order to provide evidence and direction to explore the potential pathogenesis of AMD, we overviewed all the latest studies about AMD.
KEYWORDS: agerelated macular degeneration; etiology; pathogenesis
Xu W,Chen W,Tao QS, et al. Progress in the study of etiology of agerelated macular degeneration. Int J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi) 2008;8(11):22962298
0引言
年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration，AMD)是一种常见的由于黄斑部位的退行性改变而引起的眼衰老疾病，该病能逐渐地破坏中心视力并且最终导致失明。通常将有软性玻璃膜疣、色素异常和地图样萎缩的AMD 称作干性AMD，而将有脉络膜新生血管、视网膜色素上皮细胞（RPE） 脱离或盘状纤维化的AMD 称为湿性或新生血管性AMD[1]。最近几十年，AMD已经成为西方发达国家致盲主要原因之一[2]。虽然AMD现在尚未成为中国人群致盲的首要原因，但是随着年龄增长AMD发病率逐渐上升[3]，所以其危害作用正随着我国人口的老年化而增加。
目前AMD具体的发病机制尚不清楚，然而AMD被公认是由多种环境、遗传因素或是其交互作用而引起一种综合病症。研究者提出多种AMD发病机制的假说，诸如氧化应激假说、老年化、炎症免疫假说以及新生血管化等等[4]。年龄是影响AMD主要的因素之一，其他危险因素有吸烟、肥胖、种族、家族史、性别及血压等，这些因素的作用因人群而异[5，6]。近年来，许多重要的AMD相关基因陆续被报道，其中包括补体因子H(CFH)、补体因子B(CFB)、C3、C2、 PLEKHA1/ARMS2(LOC 387715) 和 HTRA1。本次综述就AMD的现况和病因学研究方面进行阐述，旨在为研究有关AMD发病机制提供方向和依据。
1吸烟与AMD
吸烟是AMD诸多危险因素中最重要和惟一公认的可修正的危险因素[79]。支持吸烟可增加AMD发病风险的证据有：去除年龄因素后，吸烟者发生干性和湿性AMD的机会分别是不吸烟者的2.54倍和4.55倍，而曾有吸烟史的戒烟者发生AMD的机会是从未吸烟者的1.36倍[10]；吸烟者发展成晚期AMD的年龄明显提前[11]。吸烟影响AMD发病的机制可能包括降低脉络膜血流、降低血中抗氧化剂水平及RPE解毒途径异常等。也有一些研究未发现吸烟与AMD之间的明确关系[12]。有关吸烟与遗传因素对AMD交互作用的研究现今已经成为此领域内的热点课题。
2心脑血管疾病与AMD
研究者们认为脑卒中、心血管疾病和AMD有共同心血管方面的危险因素并且可能存在相同发病机制[13]。Tan等[14]的研究结果显示在<75岁的人群中，当调整传统的心血管疾病危险因素后，早期AMD组的心血管发病率比对照组高2倍；只调整年龄和性别后，晚期AMD组心血管发病率和脑卒中发病率比对照组分别高5倍和10倍。FraserBell等[15]在拉丁美洲人群中研究数据提示，心血管疾病危险因素可能影响AMD的发生发展。AMD与血管疾病关联的机制尚不清楚，但是两者的发病机制中均涉及到动脉粥样硬化、炎症和氧化应激，这可能是两者的一个潜在的关联机制[13]。以上这些证据为进一步研究心脑血管疾病与AMD具体的发病机制联系提供了理论基础。
3饮食习惯、营养与AMD
3.1 W3脂肪酸 W3脂肪酸尤其是二十二碳六烯酸(DHA)在视网膜组织和眼锥体部位高度浓缩[16]，鉴于越来越多的证据显示它们在AMD炎症中的作用，其对AMD可能有保护作用。Seddon等[17]的研究结果表明高W3脂肪酸摄入与低W3脂肪酸摄入相比可降低AMD的发病风险(OR,0.55; 95%CI, 0.32～0.95)，在高W3脂肪酸摄入者中，低水平亚麻酸（W 6脂肪酸）者的AMD危险性有降低趋势（P<0.01）。
3.2维生素E(vitamin E) 生育酚是人体内维生素E最主要的存在形式，其在视网膜和RPE内浓度高[18]，它存在于所有的细胞膜上可阻止脂质过氧化反应。含有生育酚的营养补剂能显著降低培养的人类RPE的氧化损伤[19]。RPE机能障碍是一个重要的疾病过程，因此，人们推测AMD发病机制也涉及到RPE机能障碍的多数环节。人们越来越趋于肯定维生素E对AMD的保护作用。Belda等[20]的研究发现AMD者血浆内的维生素E水平显著低于非AMD者，而且血浆内的维生素E水平与患者AMD的等级程度呈负相关（P<0.01）。AREDS研究发现，当调整总能量摄入和与营养无关的协变量后，叶黄素/玉米黄素摄入最高水平组与最低摄入水平组相比，湿性AMD发病风险OR为0.65（95%CI，0.45～0.93），干性为0.45（95%CI, 0.24～0.86），可见高水平叶黄素/玉米黄素的饮食能降低AMD的发病风险[21]。
4遗传因素AMD候选基因
4.1补体因子H(CFH)和C3 大量研究表明CFH（1q32，GeneID 3075）单核苷酸基因多态性（SNP）与AMD相关，在世界各地人群如中国、高加索和日本人群中， CFH Y402H(rs10611710, T/C)已经被确认是AMD的一个遗传危险因素[2224]，但是在日本人群中未发现 CFHY402H多态性与AMD有关[25]。Yates等[26]对C3（19p13，GeneID 718）和C5上的13个SNP进行了基因扫描，发现在英格兰和苏格兰人群组中C3rs2230199 (Arg80Gly)与AMD均具有显著性联系。CFH受控于C3的裂解产物C3b，当C3b结合到细胞表面时，产生C3bBb，后者能起到一种激活酶的作用，以致C3b能持续不断的产生。假如此过程不受抑制会损伤宿主。通过与C3结合，CFH可阻止这个旁路途径，加速C3Bb的衰退并且对于因子I介导的溶蛋白性裂解可充当一种辅助因子使C3b失活[27]。玻璃膜小疣内含有C3和C5及其激活的产物、膜攻击复合体和CFH，这支持局部炎症和补体级联的激活作用可促进AMD发病的假说[28]。
4.2补体B(CFB)和C2 含有BF和C2的部位存在保护性和危险性的单倍型，这进一步证明AMD发病机制中涉及补体系统[29]。BF在补体旁路途径中起重要作用，而C2作用于经典补体途径。先前的研究结果表明位于C2/BFH基因座最常见的单倍型H1可增加AMD发病的危险性（OR，1.32），而H7和H10单倍型对AMD有保护效应，OR值分别为0.45和0.36[29]。最近，Jakobsdottir等[30]研究白种人的CFB（6p21，GeneID 629）和C2（6p21，GeneID 717），发现C2rs547154与AMD显著相关。
4.3 PLEKHA1/ARMS2/HTRA1 (10q26) 与CFH一样， PLEKHA1/ARMS2/HTRA1也是世界各种人群AMD的遗传危险基因。Gibbs等[31]对10q26区段的20个SNP基因分型，包括 PLEKHA1、 ARMS2和 HTRA1，发现其中的12个与AMD显著性关联。在中国大陆、香港和台湾、高加索、欧洲、法国、日本以及印度人群中均发现 HTRA1（别名：PRSS11，GeneID 59338）rs11200638等位基因A是AMD的一个危险等位基因[32,33]。HTRA1的过多表达对继发湿型或干性AMD的眼睛里的布鲁赫（Bruch）膜和RPE起重塑作用[34]；因此， HTRA1的过多表达在AMD的病理机制中有一定的作用。很多研究都推断 ARMS2（LOC387715, GeneID5654）是AMD的第二大遗传危险基因并且与 CFHY402H联合作用[29,30,33]。PLEKHA1（GeneID 387715）蛋白质是一种普遍存在的含有血小板白细胞C激酶底物同系物的细胞质接合体，附着于胞浆膜响应磷酸肌醇3激酶的激活作用，它是多信号通路途径的主要组成成分，包括细胞寿命的调节、细胞生长和细胞活性[36]，其对AMD的生物学作用还不明确，因此，有关 PLEKHA1表达在AMD病理机制中的作用有待进一步研究。
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