【摘要】 Avastin是第一个被美国FDA批准的通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药，是现行几种抗血管生成制剂之一，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)的生成,近年研究表明，该药在治疗眼部新生血管性以及渗出性病变中疗效显著，而且价格便宜，应用前景十分广阔。
【关键词】 眼部新生血管
0引言
Avastin (即Bevacizumab)是人源化的抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)重组鼠单克隆抗体，是近年来出现的新型血管生成靶向治疗药物。Avastin于200402通过美国食品与药物管理局(food and drug administration，FDA)认证，成为首个批准上市的VEGF抑制剂，用于转移性结直肠癌的治疗[1]。由于该药具有抑制VEGF的作用，自从200505起一些眼科专家开始尝试将其应用于CNV相关疾病的治疗，但Avastin在眼科疾病中的应用尚未被认证，所以缺乏Avastin治疗眼部疾病的系统性观察和报道。本文就Avastin在眼科的基础研究和临床应用研究进展作一综述。
1 Avastin的结构特性和药理作用
生理状况下血管生成促进因子和血管生成抑制因子之间维持平衡，新生血管的形成归因于此平衡的破坏，其中VEGF是重要的始动因素[2]。VEGF通过结合血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)高特异性酪氨酸激酶受体，包括fms样酪氨酸激酶受体(Flt1)和胎肝激酶1受体(Flk1)/激酶插入结构域受体(KDR)，使磷脂酶C 等蛋白磷酸化，形成甘油二酯(DAG)，活化蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，从而诱导VEC生长，增加血管通透性。VEGF亦可诱导纤溶酶原激活物(plaminogen activator，PA)以及基质金属蛋白酶(matrix metallopr0teinase，MMPs)，共同促进局部的细胞基质降解，为VEC迁移提供条件，故VEGF在新生血管的形成中发挥重要作用。Avastin是全长的VEGF单克隆抗体，分子量约149kDa，由约93％的人类IgG和7％的鼠源性抗体组成基本序列，与VEGF有两个结合位点，能结合和阻断所有VEGF的异构体。其抗新生血管的主要机制为阻止VEGF与内皮细胞表面的VEGFR1和VEGFR2受体结合，使内源化VEGF的生物活性失效，抑制内皮细胞有丝分裂，减少血管通透性，从而阻断新生血管的形成。
Avastin为无色透明、浅乳白色或灰棕色、pH值6.2的无菌液体。市售有100mg和400mg两种规格，对应的体积为4mL和16mL(25mg/mL)，不含防腐剂，以一次性小瓶包装。100mg的产品组成是：240mgα海藻糖二水化合物，23.2mg磷酸钠，4.8mg磷酸钠(二碱，无水)，1.6mg吐温20和注射用水。Avastin应保存在2℃～8℃的冰箱中，避光保存于原包装纸箱中直到使用。
2 Avastin在眼内的药物代谢动力学和药物毒性研究
Avastin在眼科的给药方式有静脉给药和玻璃体腔内注射(IVB)两种。静脉给药按5mg/kg，每隔两周重复用药；由于玻璃体腔内药物代谢动力学研究的局限，注射剂量基于动物实验研究，多为经验性用药，目前为1～1.25mg(0.04～0.05mL)，每隔4～6wk重复注射。大鼠体内静脉注射的药物代谢动力学研究表明，Avastin的最大血药浓度为24.7μg/mL，血浆清除率8.97mL/(d·kg)，半衰期约8.68d，药物曲线下面积120(d·μg)/mL。静脉用药后，Avastin在猴子体内的终末半衰期约需21d，而兔眼注射1.25mg后血浆峰浓度持续了6d，为3000ng/mL，血清半衰期为6.9d,表明Avastin的玻璃体内注射会引起血清浓度的升高，且持续时间较长[3]。
在1期剂量递增研究中，45名CNV/AMD患者，分别单次玻璃体腔内注射了bevaeizumab 1.0,1.5,2.0mg，注射后仅见注射部位结膜充血和结膜下出血，未见其他并发症。Luthra等[4]将人视网膜色素上皮细胞、鼠视网膜神经上皮细胞用0.125,0.25,0.50和1mg/mL浓度的Avastin处理2，6，24h，人血管内皮细胞用5mg/L的VEGF，0.125，0.25，0.50和1g/L的Avastin处理24h，监测细胞的活性，发现实验组和对照组的细胞活力无显著差异，认为临床常用的Avastin剂量对离体的眼组织细胞没有明显的毒性作用。
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