甲状腺眼病患者如何使用皮质类固醇激素

　　2月1日-眼眶病学院大查房

　　特邀嘉宾

　　魏锐利：第二军医大学附属长征医院眼科主任

　　关键词

　　活动期甲状腺相关眼病;无手术指征;皮质类固醇激素的应用;治疗方案;副作用

　　病例详情

　　患者，男，53岁。因“双眼球突出伴眼红1年余”，于我院门诊诊断为“双眼甲状腺相关眼病(活动期，中度)”，于2015年8月7日收入院，行免疫抑制剂冲击治疗。患者于2年前出现多饮多食，失眠消瘦，遂于外院诊断为“甲亢”，后口服“赛治 2片/日”治疗，其间曾于2015年1月及5月行碘131治疗2次，甲功控制欠佳。入院时检查为甲减，未用药治疗。已婚已育，无吸烟史，家族史无特殊。

　　入院(2015-08-07)

　　查体：双1.0(矫)，双眼眼睑肿胀中度，结膜充血：右眼轻度，左眼中度;双眼结膜水肿轻度，泪阜充血：右眼轻度，左眼中度;双眼上睑缘位于上方角膜缘下1.5mm，双眼上睑迟落，双眼MRD1=4mm。双眼下睑退缩，露白2mm，闭合全，双眼无倒睫。双眼BELL现象(+);双眼眼位正，左眼球向上、向外转略受限，余方向活动可。右眼各方向运动可;双眼眶压T+1。眼球突出度20(110)21mm;双眼眼底基本正常。眼压：右18mmHg，左20mmHg。

　　诊断：双眼甲状腺机能相关眼病(活动期，中重度，CAS 8分)

　　入院后完善相关检查，无明显激素使用禁忌症，行甲基强的松龙0.5g加入生理盐水250ml静滴 qd*3d ;环磷酰胺(安道生)0.2g加入生理盐水500ml 静滴 qd*3d。

　　出院(2015-08-10)

　　自诉双眼红好转，眼球转动较前轻快。

　　查体：双眼上下睑肿胀减轻，结膜及泪阜充血程度均减轻，结膜水肿消失，眼球突出度20(110)21mm。全身无特别不良反应。

　　核心讨论问题

　　甲状腺相关眼病的患者皮质类固醇激素到底如何正确使用?适应证、效果、剂量的确定以及可能的副作用。

　　病例讨论

　　魏锐利： 这个病例主要是针对尚无手术指征，处于活动期的甲状腺相关眼病患者如何应用皮质类固醇激素进行讨论。可以针对其适应证，效果，剂量的确定以及可能的副作用提出问题进行讨论。

　　程医生A：大剂量强的松易引起糖尿病、消化道溃疡和类柯兴综合征症状，对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用较强。并发感染为主要的不良反应。

　　魏锐利回复程医生A：激素的应用对患者讲，首先惧怕的就是发胖。

　　俞医生：TAO患者激素冲击治疗的常用方案有哪些?静脉糖皮质激素疗法较口服激素疗法哪种好?

　　魏锐利回复俞医生： TAO冲击治疗的方案较多，可分为：糖皮质激素联合免疫抑制剂，单纯糖皮质激素两大类。我科目前TAO冲击的方案为：甲强龙500mg，联合环磷酰胺200mg，静滴 qd*3d 。每月1次，根据病情需要，治疗2-4个月。

　　口服糖皮质激素见于早期的一些报道，起始剂量60-100 mg/d数日，随后几周内缓慢减量，对2/3的需要免疫抑制的患者有效。随机临床试验结果显示，相对于口服，静脉使用糖皮质激素副反应发生率更低，有效率更高，因此推荐静脉冲击治疗。

　　俞医生：魏教授，按照您的每月一次的方案，如果对于一次冲击完后不久又出现加重的患者，是提前下一次冲击还是等待到下一次?需要口服补充么?

　　魏锐利回复俞医生：国内外有多种冲击方案 (1)甲强龙1.0g/次，静滴，每周2次，总疗程共6周;总有效率77%。(2)甲强龙1.0g/次/天，静滴，每周2～3次，疗程3周;显效35.71%，总有效率85.7%。

　　张医生：哪些病人对激素治疗敏感呢?

　　魏锐利回复张医生：这是一个非常关键性的问题，涉及到治疗的选择和治疗的效果。一般来说，处于TAO炎症活动期的患者治疗有效，而处于慢性纤维化阶段的患者则无效，因此，必须充分评估TAO疾病的炎症活动程度。最简便常用的方法是临床活动度评分(CAS)，也是欧洲Graves'眼病专家组推荐的方法。一般在CAS>=4分时，免疫抑制剂治疗有效的可能性更大。

　　翟彦君：单纯局部用药是否可行?

　　魏锐利回复翟彦君：球后注射是一种途径，但从循证角度看，其效果有限，还存在对眼球损伤的风险。另外，我们对注射过的患者术中看到脂肪是硬化的，所以我们不提倡球后使用。

　　苏医生：免疫抑制剂主要有哪些副作用呢?

　　魏锐利回复苏医生：环磷酰胺主要副作用：1)骨髓抑制，用药后1-2周最低，2-3周恢复。2)肝功能异常：食欲减退、恶心等。 3)泌尿道：出血性膀胱炎、膀胱刺激症状等。4)脱发，皮肤色素沉着、性腺抑制等。

　　曾医生：请问使用糖皮质激素以及免疫抑制剂的作用机制是什么呢?

　　魏锐利回复曾医生：糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇，具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。该类药物很可能是通过抑制免疫反应和炎症的作用治疗TAO，干扰T、B淋巴细胞的功能;抑制免疫活性细胞的功能;抑制调节素如细胞因子等释放;降低眼眶纤维母细胞的粘多糖的合成和分泌。

　　环磷酰胺是一种无活性的氮芥环磷酰酯，在细胞内用磷酰胺酶激活，通过选择性地阻断B淋巴细胞和淋巴细胞增殖来发挥作用。已有研究显示T、B淋巴细胞的活化和增殖在TAO发病过程中发挥重要作用，也是环磷酰胺治疗有效的依据。

　　宋医生：在甲状腺相关眼病治疗中，如何选择单纯糖皮质激素用药和糖皮质激素联合免疫抑制剂用药?

　　魏锐利回复宋医生：首先必须评估患者的全身情况，是否有生育要求等，如果没有明显禁忌症，建议激素联合免疫抑制剂。

　　宋医生：在激素静点疗程结束后为预防病情反复，可否给予口服激素治疗，逐渐减量的方式?

　　魏锐利回复宋医生：可以的，但患者发生副作用的比较多，激素的危害主要是使用时间，量是其次的。

　　李医生：激素治疗复发率很高!再次眼球突出的病人再次如何治疗?

　　李玉珍回复李医生：激素治疗，根据病情需要治疗几个疗程，如果再次突出，仍然要评价是否为活动期，如果确实是活动期，通常还需要继续激素冲击治疗。

　　魏锐利回复李医生：激素的效果并非能够把眼球突出，复视，肌肉肿大治好，仅能改善。其目的是除了减轻症状和体征，还有缩短病程，早期进入稳定期。所以，激素要按规矩使用，比如说间隔一个月或两个月。

　　罗医生：从影像学或者其他方面能判断哪些患者对激素敏感吗?

　　魏锐利回复罗医生：一是时间，早期最好，还有就是水肿比较明显的效果好。进入纤维化期基本无效。

　　王医生：请问停止激素冲击的指征有哪些?更多的根据症状还是冲击疗程?

　　魏锐利回复王医生：根据治疗后CAS评分改变，确定疾病的分期。停用激素看两点，一是使用两个疗程效果不明显停用。二是达到负荷剂量不能再用。

　　胡医生：请问现在有没有方法预测某位患者对激素是否敏感?

　　魏锐利回复胡医生：看发病时间和程度，中度敏感些。其他方法包括：尿粘多糖水平、眼外肌超声、眼眶的奥曲肽摄入水平、MRI中眼外肌的弛豫时间，生长抑素闪烁显像都被有望运用于TAO疾病活动性的评估，从而评估治疗敏感性。

　　周医生回复胡医生：评估眶炎症的活动性可以一定程度预测患者对激素的反应，比如CAS评分等。

　　程医生B：请问魏主任，如冲击过程中出现副反应，应该立即停药么?

　　魏锐利回复程医生B：看副反应的具体情况，全身情况，一般还是要先停药观察治疗。

　　娄医生：某医学院附属医院内分泌科发表的一篇文献说目前治疗普遍采用甲强龙每周静脉注射1次，共12周疗程，前6周每周500mg，后6周每周250mg，反应率比较好，安全性较高。目前国内真的是这样用的吗?

　　魏锐利回复娄医生：只要总的激素量不要过量，都可以用。我们没有这样用，主要是外地患者不方便。

　　专家点评及概述

　　对处于活动期、尚无手术指征的的甲状腺相关眼病患者，如何应用皮质类固醇激素。其适应征：处于TAO炎症活动期的患者治疗有效，而处于慢性纤维化阶段的患者则无效，一般为CAS>=4分时。

　　治疗方案及剂量的确定：相对于口服、球后注射，静脉使用糖皮质激素时副反应发生率更低，有效率更高。因此，推荐静脉冲击治疗。TAO冲击治疗的方案可分为两大类：糖皮质激素联合免疫抑制剂;单纯糖皮质激素。我科目前TAO冲击的方案为：甲强龙500mg，联合环磷酰胺200mg，静滴 qd*3d 。每月1次，根据病情需要，治疗2-4个月。冲击治疗方案有很多，只要总的激素量不过量，都可以用。

　　效果：并非能够把眼球突出，复视，肌肉肿大治好，仅能改善。其目的是除了减轻症状和体征，还有缩短病程，早期进入稳定期。

　　副作用：发胖(类柯兴综合征症状)、糖尿病、消化道溃疡、感染等。

　　停用指征：根据治疗后CAS评分改变，确定疾病的分期。停用激素看两点，一是使用两个疗程效果不明显停用。二是达到负荷剂量不能再用。