二、阻断PPAR-γ途径
来源于GD患者的眼眶成纤维细胞(orbital fjbroblasts,OF)表面高表达的CD40与T细胞表面的CD40L( CD154)结合导致幼稚T细胞大量克隆,进而促进IL-1、IL-6及IL-8等炎性因子的产生,从而导致炎症反应及透明质酸的产生。而过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-7)对脂肪细胞的分化起着重要作用,当其被激动剂激活时可促进OF发生脂肪化。Levin等研究发现,使用PPAR-γ激动剂罗格列酮治疗合并TAO病史的2型糖尿病和没有合并TAO病史的2型糖尿病患者时均可加重患者的眼球突出。
沙利度胺[ N-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺]又名反应停,曾作为镇静剂和止痛剂,用于治疗妊娠恶心、呕吐,却在全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿,但最近研究显示其可下调PPAR-γ及TNF-a、IL-6的表达,抑制脂肪形成及抗TNF-a作用。这或许又将成功开辟治疗TAO的一条新途径,但沙利度胺的临床不良反应较大,容易导致畸形、周围神经炎、深静脉血栓、心动过缓、低血压等不良反应,但其衍生物来那度胺,为新一代免疫调节剂,其疗效较好且不良反应较少。但目前临床上还没有关于来那度胺治疗TAO的相关报道。
近年来国外有人使用塞来昔布,一种选择性环氧合酶2(COX-2)抑制剂,治疗1例患有TAO的72岁白人女性。此患者经口服大剂量的松和减压手术治疗后均无明显效果,后给予患者口服塞来昔布(每天2次,每次100 mg)。,治疗8周后惊奇发现患者的视力和视野较前均有显著改善,但患者服药8周后出现胃部不适遂停药。这是由于活化的T淋巴细胞可高表达选择性环氧合酶2,产生某些前列腺素,如15D-PGJ2。这些前列腺素是脂肪细胞重要转录因子PPAR-γ的配体,若阻断COX-2的活性,即可抑制成纤维细胞和脂肪细胞分化。有的研究也表明活化的T淋巴细胞不仅可高表达COX-2产生的15D-PGJ2,还可诱导增加产生IL-8,从而诱导炎症的发生。Bloise等研究表明,口服双氯芬酸钠,一种PPAR-γ的拮抗剂和COX-2抑制剂,治疗轻度至中度TAO,最长服药12个月(有的待症状或体征消失后停药),不仅能够显著缓解患者的眼部疼痛和复视,还能减轻眼外肌的活动障碍和降低临床活动评分,中断治疗后也未见复发,但此研究对于改善眼球突出未见明显效果。13例患者中仅有2例出现胃部不适,给予口服奥美拉唑后症状得到缓解。此外,治疗期间随访患者肝肾功能,均未发现有受损的现象。
目前采用阻断PPAR-γ途径的方法治疗的报道还比较少,而且在已报道的研究中采用此方法治疗TAO也只针对特定的对象,样本量小且局限,毒副作用也不是很清楚,缺乏大量的临床随机对照研究。故目前此方法还处于试验阶段。
三、抗肿瘤坏死因子
TNF-a的炎症反应在各种自身免疫和非感染性炎症性疾病的发病机制中占有重要地位,在TAO的炎症阶段(活动期)TNF-a水平升高。过去十年中抗TNF-a(英夫利昔单抗,阿达木单抗,依那西普)已广泛且成功地应用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、青少年特发性关节炎和炎症肠道疾病。Komorowski等予以英夫利昔单抗及依那西普治疗10例活动期TAO患者,发现患者的临床活动评分明显下降,随访18个月未见严重的不良反应。以上显示了抗TNF-a对TAO患者潜在的治疗前景。但目前关于这方面的研究较少,还需大样本、临床随机对照研究进一步证实。
Van等在体外组织培养模型中已证实甲磺酸伊马替尼,一种酪氨酸激酶抑制剂,具有抑制血小板衍化生长因子受体、干细胞因子等作用,可降低透明质酸和IL-6的产生,从而减少炎症反应和改善眼眶组织重塑,而阿达木单抗也可显著减少IL-6炎症因子的产生,从而减轻其炎症反应。
四、总结
甲状腺相关性眼病临床上虽然不常见,但其严重影响患者的生活质量。目前临床上主要采用激素、放射等治疗方式,但其效果有限且不良反应大。近年来开发的新型免疫抑制剂给TAO的治疗注入了新的活力,并且在相关报道中均显示其治疗效果显著。但上述所有这些药物都仅在少数患者中使用显示其治疗有效,对于其具体的使用方法、剂量及疗效目前还缺乏大样本的随机对照研究,并且其复发率、不良反应都不明了,故这些新型免疫抑制剂还不能作为TAO的常规临床治疗方法,还需医务工作者及相关机构作出更大的努力。 上一页 [1] [2] |