格雷夫斯病( Graves' disease，GD)是促甲状腺受体抗倒(TRAb)刺激促甲状腺激素(TSH)受体而引起甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态。其临床表现有甲状腺毒症、甲状腺肿大、胫前黏液性水肿、甲状腺相关性眼病( thyroid-associated ophlhalmopalhy, TAO)等。大约半数GD甲状腺功能TAO的体征和(或)症状，其中5%的患者病情较为严重。TAO又名Graves’眼病(Graves’ophthalmopathy)、浸润性突眼、甲状腺眼病等，TAO除见于GD，亦可见于甲状腺功能减退、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能正常者。其临床表现为怕光、流泪、眼部刺激、胀痛、异物感、复视、视野减小、视力减退等。由于眼球高度突出，眼睑不能闭合，球结膜和角膜常暴露在外，故易受外界刺激导致结膜充血、水肿、角膜炎、角膜溃疡，严重者可致失明。故无论是对于改善患者预后或是提高患者的生活质量，能够有效治疗TAO都是非常重要的。

　　目前临床上治疗TAO患者的方法主要有局部治疗、糖皮激素、放射性核素、眼眶照射和手术治疗，但这些方法常常都能有效改善患者的生活质量及预后。

　　● 糖皮质激素通常针对活动期TAO，也可作为眼眶减压术的术前准备，同时有研究表明甲基强的松龙联合云克(99Tc-MDP)治疗TAO更有效、更安全，但糖皮质激素尤其是静脉给药易导致眼压升高、血压升高及原有疾病加重(肝功能异常、急性心血管事件、糖尿病血糖控制欠佳)等并发症。

　　● 放射性核素治疗，目前研究最多的就是云克(99Tc-MDP)，主要针对甲状腺功能亢进伴浸润性突眼的治疗，而关于使用云克治疗其他原因引起的TAO的相关报道甚少。

　　● 眼眶放射治疗主要是发挥其非特异性抗炎的作用，眼眶放疗能抑制对辐射敏感的的淋巴细胞浸润眼眶。目前对于TA0患者，眼眶放射仍然是有效且安全的二线治疗方法，治疗时最好联合使用糖皮质激素，但易导致持续性眼外肌发炎。

　　● 眼眶矫形手术治疗只能对症治疗，可一定程度改善患者的生活质量。有研究显示甲状腺切除对于改善TAO患者的预后也有一定作用。

　　上述研究表明传统的治疗方法不仅不能有效解决问题，而且还会带来不少不良反应。近年来不少研究基于TAO的发病机制，对TAO的治疗开辟了新的治疗途径。TAO是发生在眶内与甲状腺自身免疫紊乱相关的炎症性眼病，免疫炎症反应主要累及眼眶软组织及眼外肌，导致眼眶重塑。其确切的发病机制还不是很清楚，可能与自身免疫、遗传、环境等因素有关。

　　TA0明确的危险因素包括甲状腺功能亢进症的放射碘治疗、吸烟、治疗前T3高水平(≥5 nmol/L)、治疗前TRAb高水平(>50% TBⅡ抑制或TSI>8.8 IU/L)和放射碘治疗后甲状腺功能减退症。近年来人们开始尝试使用新型免疫抑制剂(利妥昔单抗、沙利度胺、英夫利昔单抗、依那西普等)治疗TAO，使TAO患者的症状得到明显改善，临床活动评分( clinical aclivity score，CAS)显著降低。下面就根据其发病机制具体讨论一下关于TAO治疗的新途径。

　　一、B细胞单抗

　　TAO主要与细胞免疫有关，被激活的T细胞表面与眼局部的成纤维细胞结合，分泌白细胞介素(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、转化生长因子-β等细胞因子，刺激成纤维细胞增殖并分泌大量糖胺聚糖，沉积于球后，诱导淋巴细胞等炎性细胞浸润。体液免疫在TAO的发生及发展中也占有不小地位。一方面，B细胞可识别导致TAO致病的自身抗原(促甲状腺素受体和胰岛素样生长因子受体-1)，产生自身抗体，开启免疫应答。另一方面，B细胞也可作为抗原呈递细胞，产生细胞免疫。

　　鉴于β细胞对于TAO产生的重要性，临床上若能成功抑制B细胞的活化，将成为治疗TAO的一项重要选择。国内外学者对此开展了许多研究，其中以B淋巴细胞单抗——利妥昔单抗(riluximab，RTX)为最多。

　　研究发现，利妥昔与B淋巴细胞表面的CD20抗原结合，可阻断B细胞的活化与分化，进而阻断抗原的递呈及细胞因子的产生，从而减轻TAO患者的自身免疫反应。Salvi等进行的关于RTX和糖皮质激素治疗TAO的对照研究中，随访18周后结果显示，在改善TAO患者的局部炎症反应及降低CAS方面，RTX(9例)治疗比静脉糖皮质激素(20例)治疗效果更明显。Kelvin等观察了6例对糖皮质激素治疗反应不佳的患者，经RTX治疗后并随访18个月，发现这些患者的眼眶炎症及视神经病变得到显著改善且没有复发，CAS也明显下降。未经治疗时患者CAS=5.5±0.8(平均值±标准差)，经糖皮质激素治疗后患者CAS=5.3±1.O，经RTX治疗后患者CAS=0.7±0.8，但眼球突出和斜视症状未见明显好转。此研究同时也发现，患者在RTX治疗期间可能发生尿路感染、高血压急症，其中1例患者在接受完RTX治疗后3个月突发心源性猝死。上述报道证实了RTX治疗对改善TAO临床过程有效，但也偶尔会发生输液反应、恶心等不良反应，严重的也可导致肺损伤。Krassas等报道中显示，1例患有严重TAO且对类固醇反应迟钝的患者采用RTX治疗后效果不佳。

　　目前RTX仍只是应用于少数TAO患者显示其治疗有效，而且关于其能达到的具体治疗效果，是否有严重的不良反应，治疗好转后是否会复发以及若复发后再次采用RTX治疗是否有效等问题，目前还不是十分清楚。

　　前面提到的报道仅是尝试性治疗，临床上还不能具体实施开展，缺少大样本、随机对照研究。但在TAO的治疗中，RTX生物制剂仍然为TAO患者带来了新的希望，其开发了一个新兴市场，具有无限的潜力和很大的发展前途，值得我们进一步深入探讨。

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