马法兰用于治疗视网膜母细胞瘤(RB)已经有 20 多年的历史，使 RB 的预后得到了显著改善，但同时也会带来一定的眼部毒性作用。最近，台湾的 Chao 教授等在 BMC Ophthalmology 与我们分享了一例低剂量马法兰单次眼内注射带来视网膜毒性作用的病例，让我们来共同学习。

　　一名 12 岁的女孩被诊断为右眼视网膜母细胞瘤 C 期，此前无家族史。眼底见视网膜 8 点钟单发肿瘤及视网膜脱离，上方可见玻璃体种植(图 1a)。在应用两疗程 5mg 马法兰动脉化疗后，肿瘤显著缩小，但玻璃体种植灶仍然活跃(图 1b)。

　　图 1 a 为注药前眼底见视网膜 8 点钟单发肿瘤及视网膜脱离，上方可见玻璃体种植灶;b 为注药后肿瘤显著缩小，但玻璃体种植灶仍然活跃

　　由于玻璃体种植持续，对动脉化疗反应不佳，采用玻璃体腔内马法兰注射(8 μg / 0.05 mL)，于距离角膜缘 5 点钟方向 2.5mm 处注药后，肿瘤主体显著缩小，所有玻璃体腔种植灶均消失，未行进一步治疗，且随访未复发。

　　然而，在注药 1 月后，视网膜注药区域周围发生 RPE 改变，并有硬性渗出(图 2a、2b)。随访 3 年时，患者最佳矫正视力为 20/60，硬性渗出部分消失，但弥漫性脉络膜视网膜萎缩仍然存在(图 2c、2d)。

　　图 2a、2b 为注药 1 月后，视网膜注药区域周围发生 RPE 改变，并有硬性渗出;图 2c、2d 为随访 3 年时，硬性渗出部分消失，但弥漫性脉络膜视网膜萎缩仍然存在。

　　复发性、难治性 RB 玻璃体种植是非血管性转移，由于玻璃体的低氧环境，对传统化疗具有抵抗性。玻璃体腔化疗是对局部放疗及摘眼的一种替代治疗，动脉化疗、玻璃体腔化疗或两者联合可显著增加玻璃体腔内化疗药物浓度，且系统性毒性作用更小。玻璃体腔化疗的主要问题在于，可能会导致肿瘤沿针道播散，其他潜在的副作用包括眼内炎、玻璃体出血及视网膜毒性作用。

　　马法兰是一种细胞毒性烷化剂，可抑制 DNA 及 RNA 合成。马法兰最初用于治疗多发性骨髓瘤和卵巢癌，于上世纪 90 年代被用于 RB 玻璃体种植的治疗。对于马法兰最佳治疗剂量的研究显示，10 μg 马法兰注射不会导致视网膜组织学及视网膜电图(ERG)的改变，但 20μg 即可导致轻微的 ERG 改变。

　　2008 年后，马法兰注射的标准剂量被推荐为 24μg。种植消退所需的注射次数中位数为 3.9 次。一些最近的研究表明，玻璃体腔注射马法兰 20~30μg 是有效且安全的。

　　一项系统回顾显示，接受 8~30μg 马法兰注射后的眼部并发症并不常见。在对共计 306 只眼的 1287 次注射中，仅有 0.01%(3/261)的病人发生虹膜萎缩，0.07%(2/295)发生视网膜脱离，以及 0.08%(2/261)的病人发生脉络膜视网膜萎缩。

　　有学者研究了 23 只眼共 122 次注射，其中 43% 的病人发生注射部位的盐和胡椒样视网膜病变。他们认为，接受更高浓度及更多次数的患眼更容易发生并发症，并认为 30μg 以内的剂量可以减少眼内毒性的风险。

　　在这一病例中，尽管病人仅接受了一次 8μg 马法兰注射，但随即导致了 2 级视网膜毒性作用。作者认为可能是由于此前经历了动脉化疗后视网膜的易损性增加。因此，对于难治性或复发性视网膜母细胞瘤，如果患者已经接受了全身或动脉化疗，在进一步接受玻璃体腔注药化疗时，可能发生剂量相关的视网膜毒性作用，必须严密监测治疗反应，评估毒性情况。