近年许多研究发现，组织细胞缺血时，存在严重Ca2+内流，大量Ca2+蓄积在神经组织内产生严重的毒性作用，诱发一系列病理生理反应，促发和加剧继发性神经元损害，是神经元死亡的“最后共同通路”[1-3]。本文就Ca2+在视网膜缺血损害中的作用及Ca2+阻滞剂的治疗意义作一综述。

　　1　神经元Ca2+生理及其调节

　　Ca2+广泛存在于身体和各种组织中，在体内参与细胞膜内信息传递、神经递质的合成与释放、酶和代谢的调节及血管平滑肌的收缩等许多重要生理活动。细胞外钙和细胞内钙的作用性质迥然不同，细胞外钙的作用是“被动”参与需钙过程，非“启动因子”;相反，细胞内钙起“主动”作用，生理性刺激引起胞内游离钙变动，可触发细胞内一系列生理、生化反应。在正常生理条件下，细胞内Ca2+浓度为10-7～10-8mol·L-1，而细胞外Ca2+浓度则高达10-3～10-4mol·L-1，两者电化学梯度差上千倍[4]。

　　细胞对外界刺激的应答，必引起细胞内游离Ca2+浓度的变化。细胞内钙增加具有多种机制：(1)细胞外钙通过被动扩散进入细胞内;(2)钠通道开放带入少量钙离子;(3)从开放的钙离子通道涌入大量的钙离子，在神经元中常见的有电压依赖性Ca2+通道(VDC)和受体依赖型Ca2+通道(ROC)开放。VDC共有3种类型：T型(transient type)、N型(intermediat type)和L型(long-lasting type)。其中前两型对Ca2+阻滞剂不敏感，L型可被Ca2+阻滞剂失活;ROC可被兴奋性氨基酸受体拮抗剂如MK-801等所失活;(4)Ca2+从细胞内钙库释放出来。

　　为保持内环境稳定，需不断调节Ca2+的跨膜梯度，使细胞内钙浓度在小范围内变化。胞浆内Ca2+恢复到静息水平主要靠下列机制[5]：(1)钙泵，而Ca2+-Mg2+ATP酶，是细胞静息期Ca2+向外转运的主要机制;(2)Na2+-Ca2+交换系统，在细胞激活或损伤时发挥作用并起主要作用;(3)Ca2+-H+交换系统，主要发生在分泌囊泡或线粒体内，其中线粒体是胞内最大的Ca2+库，能有效的缓冲胞内Ca2+浓度。内质网、突触小泡等亦有容纳Ca2+作用。通过这些机制钙被转运到细胞外或被细胞器和结合物所吸收。此外，激动剂跟受体解离或胞内第二信使失活，胞浆钙也就恢复到静息水平。

　　2　Ca2+内流、Ca2+超载与视网膜损害

　　脑缺血损伤神经元内Ca2+的增高，这是一个可以肯定的事实，而在视网膜(作为中枢神经系统的外延部分)缺血损害时神经元Ca2+通道的报道较少。Benvensite等[6]报告鼠脑缺血时海马神经元膜电位迅速降低，证实神经元Ca2+通道开放，电镜观察到神经元超微结构损害。徐如祥等[7]在大鼠坠落致脑损伤的实验模型上，用Ca2+荧光指示剂Fura-2检测脑皮质神经元胞质内游离Ca2+的浓度，发现脑损伤后30min，神经元胞质内Ca2+浓度高达(1.09±0.76)×10-6mol·L-1，较对照值高10倍，损伤后6～72h，Ca2+浓度持续维持在10-6mol·L-1以上。在急性人工高眼压模型下，节细胞的细胞色素氧化酶(CO)、琥珀酸脱氢酶(SDH)活性下降[8，9]，节细胞在缺血-再灌流期出现坏死[10]。不管是高眼压、视网膜缺血-再灌流损伤，神经元内Ca2+浓度均失去其正常稳定状态而不断增加。当超过10-6～10-5mol·L-1的浓度时，具有活性Ca2+-CaM复合物亦不断增加。激活各种代谢酶，造成神经元的损伤，乃至死亡。

　　3　神经元Ca2+通道开放、细胞Ca2+超载与致损害机理

　　细胞的正常功能有赖于细胞内、外Ca2+浓度维持在一定的比例。当视网膜缺血时，大量Ca2+内流至Ca2+超载。其可能的原因[4，11]：(1)神经元缺氧时，细胞氧化磷酸化降低，使得大量Na2+内流、K+外流，细胞膜电位下降产生去极化，从而造成VDC Ca2+通道开放，大量Ca2+内流;(2)神经元缺血时，由于K+、蛋白激酶C作用，兴奋性氨基酸如谷氨酸、天门冬氨酸等突触前膜释放增加，重摄取减少，它们作用于NMDA受体，可使ROC Ca2+通道开放，大量Ca2+内流;(3)胞内Ca2+增加，可激活磷脂酶，产生甘油二酯、前列腺素、IP3等，使细胞内Ca2+库释放内Ca2+;(4)视网膜缺血缺氧时，产生大量自由基，使膜脂质过氧化，损伤脂质膜，影响膜的通透性及离子转运。

　　神经元Ca2+通道开放，胞内Ca2+超载时，通过下述机制引起并加重缺血损害[4，12，13]：(1)胞内Ca2+超载时，大量Ca2+沉积于线粒体，干扰氧化磷酸化过程，能量产生障碍;(2)胞内Ca2+超载可致胞浆内或溶酶体内Ca2+依赖性酶类和磷酸脂激活，特别是Ca2+激活中性蛋白酶活性的病理性增加，可使细胞膜结构分解，神经元骨架破坏导致细胞死亡;(3)胞内Ca2+升高可激活磷脂酶C和磷脂酶A2使膜磷脂降解，发生脂质过氧化，产生大量的游离脂肪酸，这些脂肪酸在细胞内大量集聚，亦可造成对细胞的损害。总之，尽管作者们通过大量的实验，根据各种不同的结果，力图解释Ca2+增高后对神经元损伤的可能途径，但是还不能确切而有序地阐明其损伤机制。

　　4　Ca2+通道阻滞剂在治疗视网膜缺血损伤中的应用

　　根据化学结构的不同，钙通道阻滞剂可分为4类[4]：(1)苯烷胺类。维拉帕米等主要作用于心肌和心脏传导组织;(2)1、4—二氢吡啶类。尼群地平、硝苯地平、尼莫地平等，对血管有选择性作用;(3)苯噻嗪类。以地尔硫卓为代表，主要作用于心肌和冠状血管;(4)其它：汉防已甲素、肉桂嗪、氟桂嗪等。

　　钙通道阻滞剂在视网膜缺血性疾病中有一定治疗作用。Crosson等[14]阻断鼠睫状后动脉和视网膜中央动脉，造成急性视网膜缺血的实验动物模型，以视网膜电图(ERG)作为评价视网膜功能指标。结果显示：阻断30min情况下，a波和b波均消失，予以再灌注3h后，a波无明显改变，b波振幅显著下降超过60%，而预先使用硝苯地平组(0.33～3.3μg·kg-1腹腔注射)，则产生剂量依赖性b波振幅的恢复。Katazawa等[15]用尼莫地平治疗正常眼压性青光眼能改善视网膜微循环及对视眼有保护作用。

　　潘爱华等[16，17]阻断双侧颈总动脉造成双侧视网膜急性缺血模型。同样用ERG作为评价指标，缺血3h后，ERG的b波消失，在再灌第1、3、7天，b波振幅恢复到原来的46%～62%，而预先应用维拉帕米(5mg·kg-1,腹腔注射)，则b波的振幅显著性恢复(P<0.05)。同时用CO、一氧化氮合酶(NOS)及谷氨酸免疫阳性神经元(Glu-IR)作为观察指标，证实钙通道阻滞剂-维拉帕米能促进视网膜缺血-再灌后视网膜节细胞的代谢功能的恢复;保护NOS神经元的形态;保护视网膜内核层Glu-IR神经元作用;并促进视网膜节细胞的存活。维拉帕米对视网膜的缺血性损害具有一定保护作用。钙通道阻滞剂有望成为一类新型的眼用药物[11，18]。

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