【摘要】 依据近年来的文献资料进行分析、整理、归纳，简述眼部致炎机制以及非甾体抗炎药在眼科中的作用机制和应用范围。介绍几种新型的治疗眼科疾病的非甾体抗炎药滴眼剂，并对眼部疾病患者使用非甾体抗炎药的临床疗效和安全性进行评估。

　　【关键词】 非甾体抗炎药;眼部;临床疗效;不良反应

　　Research progress in the use of NSAIDS in ophthalmology

　　ZHU Guanghui*， WANG Qizhi， CAI Caiqin， et al.

　　Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College， Wenzhou China， 325027

　　[Abstract] This paper reviews the recent database of research and analyzes， organizes and summarizes the mechanisms of inflammation in the ocular region， and discusses the function and applied range of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) in ophthalmology. Some of the most recent eye drops are introduced and several NSAID eye drops for ophthalmology disease are recommended based on their clinical effects and adverse reactions.

　　[Key words] non-steroidal anti-inflammatory drugs; ophthalmology; clinical effect; adverse reactions

　　药物流行病学致力于对各种药物不良反应的危险因素的筛选，国外已有对非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS)引起欧美人群消化性溃疡和上消化道出血的危险因素作了报道。由于各种原因，目前国内对眼科药物流行病学的研究较少。本综述通过文献检索，进行分析、总结，简述了NSAIDS在眼科中的作用机制，并对眼部疾病患者使用NSAIDS的临床疗效和安全性进行评估，同时介绍几种新型的治疗眼科疾病的非甾体抗炎滴眼剂。

　　1 非甾体抗炎药在眼科中的应用

　　非甾体抗炎药的临床应用已有近百年历史，自糖皮质激素广泛用于临床后，这类药物的应用曾一度减少。但是，由于糖皮质激素能引起依赖性，短期不能立即停药，长期用药又可导致许多严重不良反应，因而对NSAIDS的研究又被重新重视。据文献报道，全球每天有3000~4000万人使用NSAIDS，在国内，NSAIDS销量位居第二，仅次于抗生素。在使用NSAIDS的人群中，约有20%~25%出现不同程度的不良反应，在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDS占25%[1]。

　　近几十年来，临床上主要应用抗组胺药、抗充血剂、肥大细胞稳定剂、皮质类固醇等药物治疗眼部过敏等疾病，由于上述药物存在各种严重不良反应，而非甾体抗炎药具有抗炎、抗过敏和止痛作用，且无皮质类固醇的不良反应，因此，其在眼科的应用日益受到重视。随着NSAIDS在眼科的广泛应用和使用量的递增，该类药物的有效性和安全性得到了眼科医生的重视。

　　2 非甾体抗炎药在眼部的作用机制

　　当创伤发生时，创伤的刺激使细胞膜紊乱、磷脂酶A2活化，在磷脂酶A2的作用下，花生四烯酸即从细胞膜磷脂中释放出来。花生四烯酸的代谢途径有两个，其中之一是在环氧酶的催化下形成环内过氧化物(PGG2和PGH2)，再通过异构酶的作用转化成前列腺素(PGE2、PGF2、PGD2)、前列环素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)。当眼睛受到物理、化学创伤，或手术、前房穿刺、激光照射以及刺激三叉神经时，均会导致眼组织合成前列腺素。前列腺素是目前所知天然物质中最强有力的眼部致炎物质，即使极微量(ng级，ng=10-9 g)也可引起显著的生理效应[2]。前列腺素在眼部可导致血—房水屏障受损，从而使蛋白质及多种细胞、毒素、免疫复合体等成分渗透到房水中，导致眼组织发生炎性反应。前列腺素还会导致新生血管的形成，而且可增加痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性[3]。

　　同时，前列腺素可降低皮肤中组胺诱发瘙痒感觉的阈值，并且增加其对瘙痒的敏感性。非甾体抗炎药的作用机制是通过抑制环氧酶，阻止前列腺素的生物合成及释放，阻止炎症介质对眼部刺激及损害，发挥较强的抗过敏、缓解瘙痒、消炎及止痛作用;而且NSAIDS还具有抑制手术诱发缩瞳的作用，在手术中能维持瞳孔扩大。

　　3 眼科常用的NSAIDS

　　目前眼科常用的NSAIDS有普南扑灵滴眼液、安贺拉滴眼液、欧可芬滴眼剂、吲哚美辛滴眼剂、双氯酚酸钠滴眼剂等，金昌华[4]对它们的临床疗效、不良反应的评价做了一定的研究。

　　3.1 普南扑灵滴眼剂[5]，又称普拉洛芬(pranoprofen)滴眼液，是丙酸类非类固醇抗炎药物，浓度为0.1% ，具有抑制前列腺素合成和稳定细胞膜的作用。动物实验表明它对急性结膜水肿和实验性过敏性结膜炎有显著的抗炎作用，国外临床试验表明它对眼前段炎症的疗效良好。

　　1999年，中国医学科学院等5家单位对普拉洛芬滴眼液控制白内障摘出加后房型人工晶状体植入术后炎症及非感染性眼前段炎症的疗效和安全性进行了观察。他们采用临床多中心随机对照试验，试验组和对照组分别滴用0.1%普拉洛芬滴眼液和0.03%欧可芬滴眼液，每日4 次，观察2 周，两组白内障术后有效率分别为93.6%和90.0%，眼前段炎症治疗的有效率分别为83.3%和88.9%，而且试验组不良反应发生率明显低于对照组。研究发现，0.1%普拉洛芬滴眼液可以明显改善白内障摘出加后房型人工晶状体植入术后炎症和眼前段非感染性炎症患者的主要症状和体征，滴用0.1%普拉洛芬后不良反应的发生率低，而且极大多数是轻度的，不妨碍继续用药。由此可知，0.1%普拉洛芬对控制白内障摘出加后房型人工晶状体植入术后和眼前段非感染性炎症是安全、有效的[6]。

　　动物实验和临床研究已证明，0.1%普南扑灵滴眼液具有很好的抗炎作用，其副作用有刺激感、结膜充血、瘙痒、眼睑红肿和产生分泌物等，停药后自行消失，不影响疗效。

　　3.2 酮咯酸氨丁三醇滴眼液(0.5%ketorolactrontramine，商品名为安贺拉，Acular)[7]为吡咯基2-吡咯的衍生物，属非甾体类抗炎药物。安贺拉滴眼剂系无菌、等张的水溶液，pH值为7.4，每支含酮咯酸氨丁三醇、苯扎氯铵、依地酸二钠、辛苯聚醇等。动物试验和临床研究己经表明，安贺拉滴眼液可以明显降低角膜敏感性，具有较强的镇痛、消炎作用，特别是控制准分子激光角膜切削术后疼痛方面的效果显著，而且无明显不良反应，安全性高。

　　有研究采用自身对照法对23例接受准分子激光上皮下角膜磨镶术(laser subepithelial keratomileusis，LASEK)的患者进行观察，一眼应用安贺拉滴眼液作为试验组，另一眼应用常规药物作为自身对照组，两组在控制术后疼痛及炎症反应方面有明显的差异，试验组未见严重的并发症和不良反应。安贺拉作为控制LASEK的术后疼痛及炎症反应是安全、有效的。安贺拉滴眼液刺激性较小，仅有3 例患者诉有一过性的烧灼感，其他患者无异常感觉主诉，未见严重的不良反应。

　　安贺拉滴眼剂的副作用是滴药后短暂的刺痛及烧灼感，发生率为40%，其他不良反应主要有变态反应(3%)及眼表面感染(0.5%)。

　　3.3 氟比洛芬钠滴眼剂(0.3 g/L，flurbiprofen sodium，商品名为欧可芬，Ocufen)，是一种非甾体类抗炎新药[8]。欧可芬滴眼剂含氟比洛芬钠、聚乙烯乙醇、乙汞硫代水杨酸钠、依地酸二钠等。

　　在进行人工晶状体植入时，术前、术后使用该药作为预防性治疗用药有一定的效果。对老年性白内障患者术后眼前节炎症反应的观察中，欧可芬组炎症反应Ⅱ级以上者共有4例，而非欧可芬组共有14例，两组差异有统计学意义[8]。在术后5 d以上的观察中，两组间炎症消退过程的差异已无显著性意义。这反映了皮质类固醇与非甾体抗炎药的抗炎作用均是可靠、有效的。患者主要为老年人，许多患者伴有心、脑、血管等疾病，皮质类固醇易诱发多种并发症，因此在对老年性白内障手术患者进行预防性治疗时选择欧可芬这类非甾体抗炎药更具安全性。

　　欧可芬主要用于抑制内眼手术时的瞳孔缩小及术后抗炎，治疗激光小梁成形术后和其他眼前段的炎症反应，防治眼内人工晶状体植入术后的黄斑囊样水肿，副作用主要有烧灼感、短暂的视力模糊、刺痛感及轻微的眼部刺激症状以及抑制血小板聚集等。有出血倾向或同时使用其他使出血时间延长药物的患者应慎用。

　　3.4 吲哚美辛滴眼剂(Indometacin，露奇)除可以抑制前列腺素合成外，还具有抑制白细胞趋化因子、降低细胞吞噬作用、拮抗组胺、5-HT 和缓激肽等致炎因子和稳定溶酶体膜的作用。吲哚美辛滴眼剂主要用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎以及眼部机械性或化学性损伤引起的眼部损伤以及带状疱疹、急性充血性青光眼及其他严重疼痛的眼病。其主要不良反应有眼部烧灼感及刺痛感。

　　3.5 双氯酚酸钠滴眼剂(双氯芬酸钠，Diclofenac Sodium，佳贝)是环氧酶抑制剂苯乙酸类的唯一代表，它通过减少细胞内可利用的花生四烯酸，既抑制了环氧酶的通路，又抑制了白细胞三烯的通路。据报道[9]，双氯芬酸钠能明显减轻白内障手术后的不适感，以术后24 h最明显。其他研究还表明它可预防术中瞳孔缩小，减少术后炎症反应。另外，激光放射状角膜切开术后局部使用双氯芬酸钠可降低角膜前列腺素E2的水平及减少白细胞的炎性浸润。临床上常用1 g/L双氯芬酸钠滴眼剂来消除眼科手术前后的炎症症状，治疗术中、术后并发症以及其他非感染性眼炎，缓解外伤或手术后的疼痛、炎症及肿胀。

　　研究发现[10]，对56 例(112 眼)4～10岁儿童双眼斜视术后随机选择一眼使用双氯芬酸钠眼药水，另一眼使用典必舒眼药水，自术后第1天开始，每天4次，共4周，每周比较两种眼药水抗炎作用及对眼内压的影响。结果两种眼药水对术后炎症反应均有显著的抑制作用，其抗炎效果差异无统计学意义(P>0.05)，而典必舒组有明显的升高眼内压作用，双氯芬酸钠组没有升高眼内压作用，两者比较差异有显著统计学意义(P<0.01)。说明双氯芬酸钠眼药水较典必舒对术后炎症反应同样有效，且无升高眼内压作用。

　　双氯酚酸钠最大的副作用是具较强的刺激性，患者较难接受。

　　4 眼科应用NSAIDS的不良反应

　　虽然非甾体抗炎药的副作用比皮质类固醇类药物少，但近年来滴用非甾体抗炎药后出现角膜融解的病例时有报道。自1999年以来陆续出现滴用NSAIDS滴眼液导致角膜融解甚至穿孔的报道，这一严重的并发症引起了眼科医生的极大关注[11]。

　　2001年Guidera等[12]报道16例患者滴用NSAIDS滴眼液后出现角膜并发症，其中2例出现严重的角膜病变，3例出现角膜溃疡，6例出现角膜融解，5例出现角膜穿孔。该病例资料中有11例为白内障术后患者，其中9例患者合用了糖皮质激素和抗生素;5例角膜穿孔患者，均为非手术患者，最终均采用穿透性角膜移植治疗。

　　2003年Hsu等[13]报告3例屈光手术后滴用双氯灭痛滴眼液出现角膜融解，其中2例为准分子激光原位角膜磨镶术(laser in situ keratomileusis，LASIK)术后患者，1例为LASIK术后欠矫施行微小放射状角膜切开术后的患者。

　　4.1 NSAIDS滴眼液导致角膜融解的可能机制

　　4.1.1 NSAIDS对COX的抑制 NSAIDS的治疗作用来自于其对COX-2的抑制，而副作用则来自于对COX-l的抑制。Teal等[14]认为，NSAIDS抑制COX，使花生四烯酸转向脂氧酶代谢途径，导致白三烯积聚，而白三烯是白细胞强有力的趋化因子，白细胞进入角膜并引起角膜损害。Guidera等[12]认为，除趋化性外，白三烯还可以导致白细胞脱颗粒，释放胶原酶及蛋白水解酶进入角膜，导致角膜融解。

　　4.1.2 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)与NSAIDS滴眼液导致角膜融解的关系 MMPs是一组锌离子依赖性内肽酶，由多种细胞以酶原的形式分泌，其主要功能为降解细胞外基质，在细胞迁移、组织修复、血管新生、炎症反应等生理及病理过程中发挥作用。目前发现的MMPs有20余种，正常情况下只在角膜基质细胞中可检测到少量明胶酶A(MMP-2)。其他MMPs，如MMP-1、MMP-3、MMP-9，在角膜受到各种类型的损伤或角膜疾病时可被检测到[15-16]。O’Brien等[17]在一例白内障术后滴用双氯灭痛滴眼液出现角膜融解患者的角膜上皮中，利用免疫组化染色发现了MMP-8的强染色和MMP-1的弱染色，提示角膜上皮细胞分泌的MMP-1和MMP-8在滴用NSAIDS后出现的角膜融解中可能起一定作用。Reviglio等[18]采用免疫组化、免疫印迹法及酶谱学分析，在滴用NSAIDS滴眼液的正常大鼠角膜检测到MMP-1、MMP-2、MMP-8的明显表达和MMP-9的微量表达，他们认为角膜融解可能与MMP-1、MMP-2及MMP-8的过度表达有关。上述研究结果表明，滴用NSAIDS滴眼液可以导致MMP-1、MMP-2、MMP-8及MMP-9在角膜组织中的表达升高，由此破坏细胞外基质，破坏角膜上皮细胞及基底膜，从而导致角膜融解。

　　4.1.3 NSAIDS滴眼液导致角膜融解的其他机制 NSAIDS滴眼液可导致角膜知觉下降。实验表明，20 min内滴用4滴NSAIDS滴眼液可明显降低正常角膜的知觉，且滴用双氯灭痛较酮咯酸氨丁三醇对角膜知觉的影响更显著、时间更长。NSAIDS滴眼液导致角膜知觉下降的原因除可抑制前列腺素的合成外，还可直接抑制神经末梢的离子通道，导致从角膜伤害感受器神经纤维到中枢神经系统的感觉传入减少。神经支配对保持角膜上皮的完整很重要，滴用NSAIDS滴眼液可能会导致神经营养性角膜病变，从而引发角膜融解。此外，NSAIDS滴眼液中存在的防腐剂、溶剂及表面活性剂也可能引起角膜损伤。

　　在滴用NSAIDS滴眼液后出现角膜融解的患者中，多伴有其他疾病，包括糖尿病、自身免疫性疾病及眼表疾病。糖尿病患者的角膜易出现上皮缺损、复发性糜烂及损伤愈合延迟。干眼、浅层点状角膜炎、角膜上皮缺损等眼表疾病以及眼部手术后早期角膜病变也会增加角膜融解的风险。Flach[19]分析了11例他人报告的滴用NSAIDS滴眼液后出现角膜融解的病例，指出这几例患者中，部分病例同时伴有糖尿病、干眼症，部分病例同时滴用皮质类固醇及抗青光眼药物，使用NSAIDS滴眼液的时间从6 d到17个月不等。剂量—毒性关系的不一致表明，共同存在的因素而不是单一的药物因素导致了角膜融解，但目前还没有一个对照研究可以提供NSAIDS滴眼液导致角膜融解风险的结论。因此，此类药物对下述患者应慎用：糖尿病、自身免疫性疾病、眼表疾病及眼部手术后早期角膜病变者。如若使用，需对这些患者进行密切观察，一旦出现毒性反应，应即刻停用，并采取相应的治疗措施。

　　5 研究开发新型的眼用NSAIDS

　　为了减少不良反应的发生，寻求安全、有效的抗炎药物，近年来国内外学者对非甾体抗炎药的眼部应用进行了深入的研究，认为对其进行结构改造或制成前体药物是减少不良反应的有效途径。前体药物是指一活性弱的药物经组织代谢后转化为活性强的或更强的药物，可以减少不良反应的发生。

　　5.1 双氯芬酸钠为新型的非甾体抗炎药，内服可治疗创伤或手术后的炎症水肿，应用于白内障术后炎症和葡萄膜炎有效，但用于局部滴眼时，由于其刺激性较强，不易被眼病患者所接受。因此，有人对双氯芬酸钠的结构进行了改造，研制出了双氯芬酸胆碱(diclofenac acid choline，DAC)及其滴眼液[20]。

　　5.2 奈帕芬胺为新一代NSAIDS，其眼用混悬液(Nepafenac，商品名为Nevanac，Alcon公司)是美国食品与药物管理局2005年批准上市的首个眼用NSAIDS前体药物制剂，主要用于治疗白内障手术相关性疼痛和炎症。奈帕芬胺经眼部给药后，可迅速穿过角膜，并在眼组织水解酶的作用下转化为氨芬酸，它能迅速到达靶位点发挥作用。

　　5.3 溴芬酸钠滴眼液(Bromfenac sodium，XibromTM)是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物之一，结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，是最有效的环氧合酶抑制剂，具有强力消炎、镇痛作用，作用强度是其他NSAIDS的10倍。用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗，如眼睑炎、结膜炎、强膜炎(包括上强膜炎)、术后炎症等。

　　溴芬酸钠滴眼液由日本Senju公司开发，于2000年在日本上市，以商品名XibromTM于2005年3月初在美国上市。溴芬酸钠滴眼液每天2次的用药方案，相比其他NSAIDS滴眼液每天4次的给药方式，使用方便，患者的依从性高。临床研究表明，溴芬酸钠滴眼液具有很好的耐受性，对眼内压无影响，眼部副作用发生率低。

　　由上可知，NSAIDS的临床疗效确切，安全性高，副作用少，一般停药后不良反应会自动消失且不影响疗效。主要副作用为烧灼感、刺痛感、结膜充血、角膜知觉减退、持续角膜上皮损伤、角膜上下皮浸润等。NSAIDS可导致角膜融解甚至穿孔，应引起我们的重视，对患有糖尿病、自身免疫系统疾病、眼部等疾病的患者，使用要谨慎。

　　NSAIDS导致角膜融解穿孔，其机制尚未确定，这个值得我们去研究。为减少NSAIDS不良反应的发生，我们可对其进行结构改造，制成前体药物，开发新型的NSAIDS。同样的，在制剂过程中，选用低毒或无毒的，以及药物相溶性好的防腐剂、溶剂和表面活性剂也可以减少副作用的发生。

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