【摘要】Avastin阿瓦斯汀(Bevacizumab)是重组的人源化单克隆抗体，与人血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)结合并阻断其生物活性，从而抑制新生血管的生成。目前，Avastin在肿瘤科得到了广泛应用，而且在治疗眼科新生血管性疾病也取得了很好的疗效。
【关键词】 阿瓦斯汀；血管内皮生长因子；新生血管
Application of Avastin in ophthalmology
Ling Li, XingHua Xi
Department of Ophthalmology, the Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011, Hunan Province, China
Correspondence to:XingHua Xi.Department of Ophthalmology, the Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011, Hunan Province, China. [email protected]
AbstractBevacizumab (Avastin) is a fulllength humanized murine monoclonal antibody combined with VEGF molecule against its function, so Avastin inhibits neovascularization. Now it is not only widely available in the treatment of metastasis but also has been reported good results for the treatment of neovascularization.
KEYWORDS：Avastin; VEGF; neovascularization
Li L, Xi XH. Application of Avastin in ophthalmology. Int J
Ophthalmol (Guoji Yanke Zazhi) 2008;8(3):582583
0引言
眼表和眼内新生血管是眼科常见疾病、是导致视力障碍的重要原因。近年来随着新生血管研究的发展，国内外针对新生血管治疗研究的动物实验和临床试验亦大量进行，其中的许多结果显示出良好的临床应用前景。目前普遍认为血管内皮生长因子(VEGF)，在血管生成和淋巴管生成中具有直接和间接的调控作用，可促进内皮细胞增殖、促进血管生成以及增加血管的通透性。而及时地抑制VEGF这些生长因子能够阻止疾病的进展[1]。Avastin是VEGF抑制剂，给眼科新生血管疾病的患者带来了希望。现将Avastin在眼科的应用做一综述。
1 Avastin在角膜新生血管疾病中的应用
引起角膜新生血管(corneal neovascularization,CNV)最常见的原因是炎症，另外还包括角膜接触镜、免疫反应和碱烧伤等。目前的研究表明CNV的生长是一个复杂的过程,受多种因素综合调控,与促血管生成因子和抗血管生成因子的平衡失调有关[2]。各种细胞因子在CNV的发生和发展中起着重要作用,如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、转化生长因子2 β(transforming growth factorβ,TGF2β)等均与新生血管有关。我们治疗的原则是积极处理原发病，消除刺激因素，抑制新生血管的生长，减少并发症的发生。近来HamidHosseini等[3]认为Avastin能有效的抑制角膜炎症反应和角膜新生血管的生成，因而可能成为单纯疱疹病毒性角膜炎(HSK)治疗的新靶点。Manzano 等[4]报道硝酸银烧伤后角膜新生血管的大鼠，实验组用4g/L的Avastin滴眼液，2次/d，治疗1wk，而对照组用生理盐水，结果发现实验组新生血管的面积为38.2％，而对照组为63.5％,实验组新生血管面积明显少于对照组，有统计学意义。Avastin滴眼液有可能成为角膜新生血管治疗的新方法。DeStafeno等[5]报道球结膜下注射Avastin 2.5mg（0.1mL）治疗2例角膜新生血管，取得了很好的疗效。而且Avastin在一定的浓度下对角膜细胞是没有毒性作用的。Yoeruek等[6]研究发现在浓度0.25～5g/L，Avastin对角膜细胞没有毒性作用。这一研究显示了Avastin治疗CNV有较好的安全性。
2 Avastin在脉络膜视网膜新生血管疾病中的应用
脉络膜新生血管性疾病(choroidal neovascularization,CNV)及视网膜新生血管性疾病是目前眼科界难治性疾病。近年来，越来越多的证据表明血管内皮生长因子（VEGF）表达增加是新生血管形成的重要原因。而VEGF抑制剂通过拮抗作用，抑制血管生成、降低血管通透性，促进渗液的吸收。因此抗VEGF已成为治疗眼底新生血管的重要手段之一。Avastin应用于眼底新生血管的治疗，已显示出较好的安全性和疗效。
脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)与眼部多种疾病有关，其中年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration, AMD)是发达国家老年人视力丧失的首要原因[7]。CNV目前尚无特效疗法,辅助疗法主要包括口服微量元素，抗氧化剂如维生素C,维生素E，激光治疗，经瞳温热疗法（TTT），光动力疗法（PDT），手术治疗等。药物治疗是近年来CNV治疗中出现的热点，主要是针对局部抗炎及抗VEGF来进行，而Avastin已经取得了不错的疗效，帮助患者明显地提高了视力。Chen等[8]报道,每月1次玻璃体腔注射Avastin (1.25mg)治疗102例AMD,观察6wk发现平均视力由20/80提高到20/63,OCT测得视网膜厚度由251.0±74.6μm降为214.9±41.7μm， 观察14wk视力达到20/50，视网膜厚度为210μm，效果明显。Yamamoto等[9] 玻璃体腔注射0.05mL Avastin治疗病理性近视引起的CNV, 11眼纳入研究，其中8眼注射1次，另外3眼注药2次，发现平均视力提高了3.5行，有8眼的视力达到了0.4，黄斑中心凹的厚度从340μm降至234μm，未出现严重的眼部及全身副作用。玻璃体内注射Avastin不仅对CNV有效，对眼内其他部位的新生血管以及黄斑水肿也有一定的抑制效果[10，11]。
视网膜新生血管（retinal neovascularization,RNV)因新生血管结构不良，容易发生渗漏、破裂出血，同时新生血管周围常伴有结缔组织增生，也是引起视网膜、玻璃体机化膜与增生性玻璃体视网膜病变的原因之一。已有研究证明，VEGF可诱导实验性RNV形成[12].在缺氧诱导的视网膜病变小鼠模型中，当RNV发生消退时，VEGF的水平也下降至正常，提示RNV的发生和消退与VEGF的水平密切相关。除了早期激光治疗和晚期手术治疗外，常规药物治疗效果不明显。因此抗VEGF治疗成为我们研究的重点。Avastin在视网膜静脉阻塞(retinal vein occluson,RVO）中的应用可以减轻黄斑水肿,提高视力,使新生血管消退,减少并发症。Jaissle等[13]在一项视网膜中央静脉阻塞（central rentinal vein occlusion,CRVO）的患者接受玻璃体腔注药1.25mg后3mo的回顾性初步研究中发现的93％患者提高了1行及以上视力,27％的患者提高了4行及以上视力, 后极部视网膜厚度显著降低。但是需要进行1次以上的治疗, 64％患者在1mo后重新注射,28％ 患者在3mo后重新注射, 未发现明显并发症。Avastin还可以静脉给药，Geitzenauer等[14]在一项前瞻性研究中比较了Avastin静脉给药和玻璃体腔注药治疗渗出性AMD。有12例按5mg/kg静脉滴注Avastin，每隔2wk重复，共3次。13眼玻璃体腔注药1mg，每隔4wk重复注射1次，共3次。结果两组在治疗后1wk内均起效，到3mo时静脉给药组视力提高11个字母，玻璃体腔内注药组平均提高8.3个字母；静脉给药组中央视网膜厚度下降100μm，玻璃体腔内注药组下降了153.8μm，所有患者FFA显示渗漏减轻或消失，认为短期内两种治疗方法疗效相似。与光动力治疗（PDT）联合或互为补充，对部分不适合做PDT治疗或PDT治疗效果不佳的病例, 玻璃体腔注药治疗可以提高视力, 减轻水肿。另外有研究认为联合PDT治疗可以减少重复玻璃体内注射的次数。
3新生血管性青光眼虹膜红变等疾病
由于新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)是一种难治性眼病,病因复杂,故应强调早期的视网膜缺血的诊断及新生血管化的诊断。Hamard 等[15]认为为了保持一个好的视力和满意的IOP ,治疗方法必须包括:(1)原发疾病的治疗;(2)视网膜缺血状态的消除;(3)如果眼压高,应用药物或手术控制眼压。Avastin能有效地减少新生血管的活动以及降低血管的渗透性, 使由于缺血性眼病引起的新生血管性青光眼的前节新生血管消退, 有效地辅助控制眼压, 改善前节水肿状况, 为眼底的后续治疗开启了一个治疗窗。Iliev等[16]报告6例由于CRVO引起的新生血管性青光眼进行玻璃体腔注射Avastin（1.25mg/0.05mL)治疗, 术后48h虹膜和房角的新生血管完全消退, 眼压降低, 2眼为了进一步控制眼压又做了睫状体光凝。随访结束时，所有患者症状消失, 眼压控制在16.8±35mmHg, 无不良反应。另有研究认为玻璃体腔内注药治疗可能对新生血管性青光眼的滤过手术有一定的辅助作用。
此外，玻璃体切割术前使用Avastin，术中出血很少, 所有的纤维血管膜都可以通过钝性分离剥除,因为生长活跃的新生血管膜已经退化和纤维化。在视网膜毛细血管瘤的患者，玻璃体腔内注射Avastin液体渗出和肿瘤的活动明显减退。与药物相关的眼部副作用有感染、葡萄膜炎、白内障进展、急性视力丧失、视网膜中央动脉阻塞、视网膜下出血、色素上皮撕裂。与药物相关的全身副作用有血压升高、短暂性的缺血发作、脑血管意外等。但是这些副作用的发生率均很低,这说明使用Avastin玻璃体内注射治疗是比较安全的。
总之，Avastin对于眼新生血管性疾病和渗出性疾病尤其是CNV的治疗效果明显, 但目前缺乏最佳剂量以及最佳注射间隔, 需要有进一步的临床研究来证明。
【参考文献】
1李贞,倪卫杰.视网膜新生血管生物药物治疗研究进展.国际眼科杂志 2007；7（4）：11191123
2 Benelli R, Morini M, Carrozzino F, et al. Neutrophils as a key cellular target for angiostatin: implications for regulation of angiogenesis and inflammation. Faseb J 2002;16(2):267269
3 Hamid Hosseini, Mohammad Reza Khalili. Therapeutic potential of bevacizumab(Avastin)in herpetic stromal keratitis (HSK). Medical Hypotheses 2007;69:568570
4 Manzano RPA, Peyman GA, Khan P, et al. Inhibition of experimental corneal neovascularisation by bevacizumab (Avastin). Br J Ophthalmol 2007;91:804807
5 Destafeno JJ, Kim T. Topical bevacizumab therapy for corneal neovascularization. Arch Ophthalmol 2007;125(6):834836
6 Yoeruek E, Spitzer MS, Tatar O, et al. Safety profile of bevacizumab on cultured human corneal cells. Cornea 2007;26(8):977982
7 Ambati J, Ambati BK, Yoo SH, et al. Agerelated macular degeneration: etiology, pathogenesis, and therapeutic strategies. Surv Ophthalmol 2003;48(3):257293
8 Chen CY, Wong TY, Heriot WJ. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular agerelated macular degeneration: a shortterm study. Am J Ophthalmol 2007;143(3):510512
9 Yamamoto I, Rogers AH, Reichi E, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) as treatment for subfoveal choroidal neovascularisation secondary to pathological myopia. Br J Ophthalmol 2007;91(2):128130
10 Rosenfeld PJ,Moshfeghi AA,Puliafito CA. Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab(Avastin)for neovascular age related macular degeneration. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2005;36(4):331335
11 Rosenfeld PJ, Fung AE, Puliafito CA. Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) for macular edema from central retinal vein occlusion. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2005;36(4):336339 |
