作者：陆宏　孙慧敏    作者单位：天津医科大学眼科中心，天津 300070

    【摘要】目的　建立一种新的、具有实用价值的大鼠后囊膜混浊（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃａｐｓｕｌｅ ｏｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＰＣＯ）动物模型。方法　１２只ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）大鼠随机分为４组，每组３只，每只大鼠双眼施行晶状体囊外摘除术（ｅｘｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ ｌｅｎｓ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ，ＥＣＬＥ）；在手术后即刻、第１天、第７天、第１４天摘除眼球，进行组织病理学观察，研究残留晶状体上皮细胞（ｌｅｎｓ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ，ＬＥＣｓ）增殖、移行和后囊膜的动态变化；应用方差分析比较ＬＥＣｓ增殖数量。结果　所有大鼠均成功施行ＥＣＬＥ手术。手术后即刻可见前囊膜下及赤道部有单层的ＬＥＣｓ排列；术后第１天赤道部形成由２～３层细胞组成的细胞团块，ＬＥＣｓ沿着囊膜向后囊迁移；术后第７天囊袋赤道部及后囊膜下形成多层细胞结构，赤道部晶状体纤维样物质增加，部分后囊膜出现明显皱褶；术后第１４天囊袋赤道部及后囊膜下ＬＥＣｓ形成团块，赤道部形成晶状体纤维样结构，赤道部Ｓｏｅｍｍｅｒｉｎｇ环形成。随时间推移，单位面积ＬＥＣｓ数量明显增加（Ｐ＜０.０５）。结论　大鼠ＥＣＬＥ手术后可成功建立后囊膜混浊模型。

    【关键词】  后囊膜混浊；晶状体上皮细胞；晶状体囊外摘除术；大鼠；模型

    Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ ｔｈｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃａｐｓｕｌｅ ｏｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ

    ＬＵ Ｈｏｎｇ，ＳＵＮ Ｈｕｉｍｉｎ.

    Ｅｙｅ Ｃｅｎｔｒｅ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｃｈｉｎａ，３０００７０

    ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  To establish a new and pragmatic model of posterior capsule opacification (PCO) in rats. Methods  Twelve Sprague Dawley (SD) rats were randomly divided into 4 groups and an ECLE (extra-capsular lens extraction) was performed on both eyes of every rat. Rats were sacrified at 0 hour and 1, 7 and 14 days after surgery. Eyes were enucleated and processed for light microscopy. An analysis of variance was used to compare the number of proliferative lens epithelial cells (LECs).  Results  All eyes had successful ECLE. Immediately after surgery, a single layer of LECs was presented on the inner surfaces of the anterior capsule and lens bow; 1 day after surgery, LECs started to migrate toward the center of the posterior capsule; at 7 days, multiple layers of LECs emerged on the surfaces of the posterior capsule and lens bow and capsular wrinkling was apparent; the mass of LECs, lens fibers and Soemmering’s rings were observed in all eyes at 14 days. The number of LECs obviously increased over time (P<0.05). Conclusions  A model of PCO in rats can be successfully established by using ECLE.

    ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］　ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃａｐｓｕｌｅ ｏｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ； ｌｅｎｓ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ； ｅｘｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ ｌｅｎｓ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ； ｒａｔｓ； ｍｏｄｅｌ

    后囊膜混浊（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃａｐｓｕｌｅ ｏｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＰＣＯ）是由白内障摘除手术后残留的晶状体上皮细胞（ｌｅｎｓ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ，ＬＥＣｓ）增殖、移行，胶原沉积，晶状体纤维再生引起。到目前为止，ＰＣＯ的发生、发展机制还未完全揭示清楚。尽管白内障手术设备、技术在不断进步，同时各种新型人工晶状体（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｌｅｎｓ，ＩＯＬ）得到应用，但ＰＣＯ目前仍然是影响白内障手术后远期视力的最主要原因。ＰＣＯ动物模型是揭示ＰＣＯ机制和寻找ＰＣＯ防治措施必不可少的手段。本研究探索大鼠晶状体囊外摘除术（ｅｘｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ ｌｅｎｓ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ，ＥＣＬＥ）后ＬＥＣｓ增殖、移行和后囊膜相应变化规律，建立一种新的、具有实用价值的大鼠ＰＣＯ动物模型。

    １　材料和方法

    １.１　实验动物分组及ＥＣＬＥ手术  健康ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）大鼠１２只（购自中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心），均为雌性，鼠龄７～８周，体重１８０～２００ ｇ，常规检查眼部无明显异常，由天津医科大学实验动物中心饲养。１２只大鼠随机分为４组，每组３只，每只大鼠双眼行ＥＣＬＥ。ＥＣＬＥ手术参照Ｌｏｉｓ等［１］的方法并适当改进：大鼠采用１０％水合氯醛腹腔注射麻醉（０.３ ｍｌ／１００ ｇ体重）；双眼以美多丽眼药水（参天，日本）充分散瞳后在眼科手术显微镜（Ｚｅｉｓｓ，德国）下角膜缘内１.５ ｍｍ切穿角膜，前房内注入透明质酸钠，Ｖａｎｎａｓ剪与角膜缘平行弧形扩大切口约１２０°～１６０°，用撕囊镊行前囊连续环形撕囊（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｕｒｖｉｌｉｎｅａｒ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃａｐｓｕｌｏｒｒｈｅｘｉｓ，ＡＣＣＣ），直径约３.０～３.５ ｍｍ（撕囊不顺利者剪去中央部前囊）。无菌平衡盐溶液囊下水分离后将晶状体核旋入前房后娩出晶状体核，用透明质酸钠注入针尖吸出残留皮质，平衡盐溶液冲洗前房，１０－０ 尼龙线间断缝合角膜切口４～６针，达到水密状态。手术后术眼涂０.３％泰利必妥眼膏。分别于术后即刻、第１天、第７天、第１４天过量麻醉处死，摘除眼球，置１０％中性福尔马林液中固定。于处死前及麻醉后在手术显微镜下观察眼前节情况，包括晶状体后囊、角膜、角膜创口、虹膜、瞳孔。

    １.２　组织病理切片　大鼠眼球固定后用６５％、７０％、８０％酒精脱水各６ ｈ，９０％、９５％酒精脱水各１ ｈ，１００％酒精脱水３０ ｍｉｎ，按常规透明、浸蜡、包埋、切片、烤片、脱蜡、ＨＥ染色、中性树胶封片后用显微镜观察，拍摄显微照片。用ＹＬＥ２１ＤＹ显微影像分析系统（北京亚力恩机电技术研究所）自带的摄像机将切片图像输入影像分析系统，经过图像捕获摄取后，计算晶状体组织单位面积的细胞数（个／ｍｍ３）。具体方法如下：每组每个时间点１２张切片（每个眼球取２张），每张切片分别取３个视野（×２００，分别为以晶状体囊袋两边赤道部边缘为边界的视野及后囊膜中央部分的视野），做图像分析，计算单位面积的细胞数，其值用ｘ±ｓ表示。

    １.３　统计学方法　所得数据经ＳＰＳＳ １１.０软件进行统计学处理与分析，术后不同时间单位ＬＥＣｓ细胞数的比较采用方差分析。

    ２　结果

    ２.１　大鼠ＥＣＬＥ手术情况   所有大鼠均成功麻醉并施行双眼ＥＣＬＥ手术。２４眼中，１９眼（占７９.１７％）在无任何手术并发症状态下完成手术。其余５眼（占２０.８３％）术中发生虹膜血管出血，均为完成角膜切口时刀片误伤虹膜所致。其中４眼虹膜出血较局限，术中即自行停止，另１眼术后前房少量出血。１６眼（占６６.６７％）完成完整ＡＣＣＣ，８眼（占３３.３３％）ＡＣＣＣ失败后用显微Ｖａｎｎａｓ剪剪除中央部位前囊。所有术眼均完整取出晶状体核及皮质。角膜切口缝合后对合良好，达水密，前房深，眼压恢复。所有术眼均未发生后囊膜破裂、玻璃体脱出、角膜混浊。

    ２.２　实验大鼠处死时眼部情况   １２只大鼠处死前用眼科手术显微镜或眼前节观察照相系统观察（见图１～图３）。２４眼中２３眼（占９５.８３％）角膜创口对合、愈合良好，１眼（占４.１７％）虹膜嵌顿创口；１８眼（占７５.００％）角膜清澈透明，４眼（占１６.６７％）轻度混浊，２眼（占８.３３％）角膜灰白色混浊；１９眼（占７９.１７％）角膜无或可见轻度新生血管，５眼（占２０.８３％）可见较明显新生血管，以角膜切口侧显著；１９眼（占７９.１７％）维持正常前房深度，５眼（占２０.８３％）前房较浅，其中１眼虹膜嵌顿切口；２眼（占８.３３％）前房出血；７眼（占２９.１７％）切口附近虹膜前黏连；１４眼（占５８.３３％）瞳孔基本圆形；６眼（占２５.００％）前房内见明显纤维渗出或增殖膜；３～４ ｄ后开始可见ＰＣＯ，表现为后囊下珍珠样、团块状混浊，４眼可见明显后囊膜皱褶。

    ２.３　组织病理学结果　ＥＣＬＥ术后即刻可见晶状体囊袋开放，前后囊无黏连，前囊膜下及赤道部有单层的ＬＥＣｓ排列。术后第１天ＬＥＣｓ在前囊表面和赤道部增殖，赤道部逐渐形成由２～３层细胞组成的细胞团块， ＬＥＣｓ沿着囊膜向后囊迁移，有的已经到达后囊中央，后囊表面的ＬＥＣｓ基本呈单层排列，后囊膜无皱褶，ＬＥＣｓ保持原有椭圆形正常形态。术后第７天ＬＥＣｓ增殖移行加剧，囊袋赤道部及后囊下形成多层细胞结构，赤道部晶状体纤维样物质增加，部分后囊膜出现明显皱褶，部分ＬＥＣｓ呈梭形，显示向晶状体纤维方向发展。术后第１４天ＬＥＣｓ增殖移行进一步加剧，囊袋赤道部及后囊下ＬＥＣｓ形成团块，赤道部晶状体纤维样物质进一步增加，形成类似正常晶状体纤维的结构，ＬＥＣｓ向晶状体纤维方向发展更加显著，赤道部Ｓｏｅｍｍｅｒｉｎｇ环形成。图４～图７显示手术后不同时间ＬＥＣｓ增殖及囊袋变化情况。

    ＥＣＬＥ术后晶状体组织单位面积的ＬＥＣｓ细胞数如下：术后即刻为（４９９±５５）个/ｍｍ３，术后第１天为（８２０±７９）个/ｍｍ３，术后第７天为（２２２１±２２６）个/ｍｍ３，术后第１４天为（３１６０±３３５）个/ｍｍ３。随术后时间推移，ＬＥＣｓ数逐渐增加，方差分析结果显示差异有显著性（Ｐ＜０.０５）。

    ３  讨论

    ＰＣＯ目前仍然是影响白内障手术后远期视力的最主要原因。Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ等［２］报道ＰＣＯ在术后１年、３年、５年的发生率分别为１１.８％、２０.７％和２８.４％。这些患者若不治疗，视力会再度下降，甚至再次致盲。目前治疗ＰＣＯ的主要方法是Ｎｄ：ＹＡＧ激光后囊膜切开术［３］。Ｎｄ：ＹＡＧ激光后囊膜切开术不但具有发生ＩＯＬ损伤、眼压升高、葡萄膜炎、黄斑囊样水肿、视网膜脱离等风险，而且增加了医疗支出和患者的经济负担。如何预防ＰＣＯ一直是眼科界关注的问题。后囊膜混浊模型是ＰＣＯ发病机制和防治措施研究的重要工具。已有报道称可采用兔、猫、猪、狗、猴等动物制作后囊膜混浊模型。

    大鼠眼球组织解剖有自身的特征，主要表现为：眼球突出于眼睑外；眼球小，眼轴长约为５.０～５.５ ｍｍ；角膜相对较大，其直径约占眼球周长的１／４；眼球壁薄，透过巩膜可以清楚看见脉络膜血管；自然状态下瞳孔极小，针尖样；晶状体体积相对巨大，且接近球形，约占眼球内容的３／４～４／５。针对大鼠眼球的以上特征，经过反复摸索，确定了大鼠ＥＣＬＥ手术方法。手术过程中，需要注意的问题有：①充分散大瞳孔。尽管大鼠在自然状态下瞳孔极小，但对散瞳药敏感。结膜囊内点美多丽眼药水２次（每次１滴）即可达到满意散瞳效果，瞳孔可散大到边缘。②采用透明角膜切口。由于大鼠角膜、巩膜很薄，角膜缘宽度极小，角膜缘切口极易损伤虹膜、睫状体甚至脉络膜视网膜。大鼠角膜直径相对较大，加上术前已经将瞳孔充分散大，因此切开角膜后就可直接加入前房，避免对眼内其他组织的骚扰和损伤。③使用黏弹剂。大鼠眼内操作空间相对狭窄，组织娇嫩，极易损伤出血；虹膜敏感性强，手术器械接触后极易收缩。手术中使用透明质酸钠维持前房空，保持瞳孔散大，压平晶状体前表面辅助撕囊，保护角膜内皮。另外，黏弹剂可有效减少虹膜损伤后的出血。④尽量采用ＡＣＣＣ技术。既是为了使大鼠ＰＣＯ模型制作更加接近目前主流手术方式，更重要的在于为了手术中能够保留必要的周边部前囊膜，减少后囊膜损伤。本组２４只手术眼中，１６眼（６６.６７％）完成完整ＡＣＣＣ，其余８眼（３３.３３％）ＡＣＣＣ失败的主要原因是撕囊过程中前囊膜向赤道部延伸。对于这部分手术眼，用显微Ｖａｎｎａｓ剪剪除中央部前囊，取得了良好的效果，没有发生前囊破口一直延伸到赤道部的情况。⑤用透明质酸钠注射针尖吸除残留皮质。由于手术中采用足够大的角膜切口和成功的水分离，晶状体核的娩出均较为顺利。大鼠眼内空间狭窄，无法使用普通的灌吸针头清除残留皮质，我们使用透明质酸钠注射针尖进入囊袋内，吸住皮质保持负压将皮质吸到前房甚至直接吸出切口，对囊袋赤道部的残留皮质的清除效果尤佳。⑥术后处理。大鼠ＥＣＬＥ术后，只即刻局部使用一次０.３％泰利必妥眼药膏。由于手术过程中均为严格无菌操作，切口缝合紧密，且健康大鼠具有正常抗感染能力，所有大鼠均未出现眼部感染。尽量减少手术后局部用药，对于减少局部药物对眼内微环境的干扰、保持ＥＣＬＥ术后大鼠局部正常组织病理反应具有重要意义，使得实验得到的ＰＣＯ模型更接近自然状态。

    大鼠ＥＣＬＥ手术中和手术后存在虹膜嵌顿创口（４.１７％）、前房出血（８.３３％）、角膜灰白色混浊（８.３３％）、角膜新生血管（２０.８３％）、切口附近虹膜前黏连（２９.１７％）、浅前房（２０.８３％）、前房内纤维渗出或增殖（２５.００％）等并发症，其主要原因我们认为：一方面是由于大鼠眼球体积小、组织结构精细，致操作困难或引起副损伤；另一方面是由于为了减少药物对眼内微环境的干扰、保持术后局部自然的组织病理反应，手术后只即刻局部使用一次０.３％泰利必妥眼药膏，因此手术后眼内炎症反应较重，各种并发症更易出现。以上几种并发症中，角膜混浊、新生血管、虹膜嵌顿、浅前房等对ＰＣＯ发生、发展的影响作用意义不是很大，对组织病理学观察的干扰亦不明显。前房出血见于手术后即刻，随时间延长均完全吸收。前房内的纤维渗出、增殖的发生率和严重程度与兔、猫等动物相比较要低许多，是ＥＣＬＥ手术后眼内组织正常的病理、生理反应，其对于ＰＣＯ的发生、发展的作用有待于进一步研究。选用更为精密的手术器械、摸索更加适合大鼠眼球的手术方法和提高手术操作技巧可能会减少以上并发症的发生率。

    本研究建立的大鼠ＰＣＯ模型和其他现有报道的成功ＰＣＯ动物模型相比，具有自身的不少优点。包括：形成ＰＣＯ所需时间较短［１，４］，费用较低，且大鼠比较容易操作，由于大鼠眼球较小，可能对获得的所有组织进行最大限度的深入研究。在猫和兔ＰＣＯ模型中显著的纤维素反应，在大鼠ＰＣＯ模型中极少发生。后囊膜皱褶的发生，大鼠模型只需７ ｄ，而兔和狗需４周［４，５］。ＬＥＣｓ可以迁移到后囊，转变为梭形外观并产生基底膜和胶原。这些细胞经历了上皮细胞——间充质细胞转变（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ），获得了肌成纤维细胞的表现型并且表达α－ｓｍａ ［６］。在兔白内障摘除术后５ ｄ的无晶状体眼中，检测到肌成纤维细胞在黏附的边缘（前囊撕囊口黏附于后囊处）表达α－ｓｍａ。这些细胞也在晶状体后囊中短暂出现。肌成纤维细胞与后囊的皱缩和混浊相关［７］。本研究中在黏附区域和后囊皱缩显著处均观察到了这样的梭形细胞。

    与体外的ＬＥＣｓ增殖模型相比，体外的ＬＥＣ增殖模型普遍观察不到新的晶状体物质［８］，而大鼠ＰＣＯ模型中术后１周即可出现晶状体纤维和晶状体结构。本研究中晶状体再生发生于所有的实验动物中，因此该模型还可用于模拟晶状体胚胎发育形成中发生的某些事件［９］。

    白内障摘除手术后无ＩＯＬ植入眼ＰＣＯ的发生率要高于ＩＯＬ植入眼，ＬＥＣ在无ＩＯＬ的空囊袋内有更加剧烈的增殖反应。其原因可能是ＩＯＬ在囊袋内减少了ＬＥＣｓ的生长和移行空间［１０］。但ＬＥＣｓ迁移、增殖以及一些后续事件（例如新的晶状体纤维形成）同样发生于ＩＯＬ植入的眼内。本研究中未进行ＩＯＬ的植入，因此并不清楚如果植入ＩＯＬ是否会发生以上所观察到的表现及其严重程度。在大鼠ＰＣＯ模型中植入与其囊袋相匹配的ＩＯＬ后ＰＣＯ的发生和发展情况，尚有待于进一步观察研究。 

    大鼠晶状体相对眼内容占很大比例（大约占眼内容的３／４～４／５），限制了其作为模型在某些眼科分支领域的应用（如玻璃体体内缓释药物系统的植入等）。本研究成功摘除大鼠晶状体，使眼内可操作空间大为增加，可能使这一现象得到改善，拓展大鼠眼球在眼科的应用。

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