3  HDAC抑制剂在抑制血管增生的研究

　　在缺氧状态下，HDAC1～3表达增加。体内外实验均表明HDAC可抑制P53和VHL的表达却能上调HIF-1a和VEGF的表达水平。P53和VHL可促进HIF-1a的水解，抑制HIF-1a的促进基因转录作用［24，25］，抑制血管增生［26，27］。HDAC抑制剂，如TSA是第Ⅰ类和第Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，能提高组蛋白H3 H4的赖氨酸的乙酰化水平，降低内皮细胞内的一氧化氮合成酶的活性而减少NO的生成进而抑制血管生成。另有研究证明，TSA能上调P53、VHL的基因表达水平，同时抑制HIF-1a表达及其DNA结合活性,进而降低VEGF等靶基因在缺氧状态下的表达水平。而且，TSA能抑制VEGF诱导VEGF的增加，同时能诱发VEGF的拮抗体Semaphorin Ⅲ的生成，通过这一系列作用，抑制血管的增生［28］。

　　Dimitrios Zgouras等在用Butyrate对人体结肠癌细胞研究中发现，Butyrate能够降低细胞内的酶蛋白体的活性，从而阻断了HIF-1a的泛素-酶蛋白体降解途径，导致HIF-1a在细胞质的积聚。但是，HIF-1a在细胞核中的表达却减少，且其DNA结合活性下降，同样导致VEGF的表达降低，而且VEGF促进内皮细胞形成管型的能力也下降［29］。

　　FK228具有更强的抑制新生血管的作用，它抗新生血管的有效剂量远低于其他HDAC抑制剂。如TSA、SAHA等［30］。FK228能使VEGF启动子的P2区的组蛋白H3、H4处在乙酰化状态，HIF-1的结合位点处于P2区，它在调节VEGF mRNA的表达十分重要。由于H3H4乙酰化状态抑制了VEGF的mRNA表达，FK228还能抑制bFGF mRNA表达，FK228明显抑制了血管的再生。

　　另有实验证明,FK228也能降低缺氧导致的VEGF HIF-1a水平［16］。FK228抑制HIF-1a的活性从而降低VEGF的转录和翻译水平。同时，也可抑制内皮细胞的增生和迁移［16,30］。You MeiLi等实验表明，在用FK228治疗的实体性肿瘤中，其缺氧区的一些新生的大血管和微血管发生萎缩。

　　4  小结

　　综上所述，病理条件下的视网膜血管的增生，是在不同条件和环境下的多种因素共同作用的结果。缺氧所致的视网膜新生血管是由多种因子参与的病理过程，这些因子有HIF-1a、VEGF、bFGF等。它们的作用不是相互独立，而是相互协同的。成熟的视网膜新生血管可导致视力的严重下降，甚至失明。而传统的对新生血管性和增值性眼病的治疗均不能从根本上解决问题。HDAC抑制剂能通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质的结构，从而达到调控基因的表达。最初用作抗肿瘤药物进行研究和应用，近年来的研究发现HDAC抑制剂具有较明显的抗新生血管作用。到目前为止，HDAC在缺氧诱导的血管增生的机制尚不十分清楚。HDAC在缺氧状态下过度表达，以及一系列的对HDAC抑制剂在抑制新生血管方面的研究表明。HDAC抑制剂是一种全新的肿瘤治疗和抗血管增生途径。HDAC抑制剂的开发有着极大的临床和社会价值。

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