三、与眼睑BCC相关的基因
    1.PTCH基因
    研究发现，BCC好发于遗传性疾病痣样基底细胞癌综合征(NBCCS)，NBCCS是一种常染色体显性遗传疾病。NBCCS基因又称PTCH基因，与果蝇发育基因patched同源，其核苷酸和氨基酸分别有67%和60%同源，参与细胞的生长分化和发育[12,13]。研究显示，大多数遗传性和非遗传性基底细胞癌患者都有染色体9q22.3区域的杂合性缺失或PTCH基因突变，导致PTCH蛋白的截短或不稳定，提示PTCH基因是一种肿瘤抑制基因。由于NBCCS患者在体细胞中存在PTCH基因的突变，在出生后只需发生第二次突变，便可形成肿瘤，这是符合“二次突变”学说的，故同散发基底细胞癌患者比较，NBCCS发生基底细胞癌的年龄较年轻。而且呈多发性。正常情况下，PTCH基因的表达水平低到几乎检测不出，但在发生BCC时，使用Northern印迹法和原位杂交方法很容易发现PTCH基因异常表达，表达水平呈上调现象。Gailani等[14]研究发现，16例散发性基底细胞癌，2例遗传性基底细胞癌和1例遗传性卵巢纤维瘤的分子遗传学改变，发现11/16散发性基底细胞癌患者和3例遗传性肿瘤患者均有9q3.1等位基因的缺失。这些研究表明9q2.2存在的PTCH基因是一种肿瘤易感的“看门基因”，它是BCC发生的第一关。PTCH的突变可引发BCC，但BCC的形成仍需其他基因的突变。
    2.ras基因
    ras癌基因广泛存在于动物及酵母细胞中，对细胞的增殖和分化具有重要的作用。ras基因蛋白由189个氨基酸组成，分子量为21kDa，故称p21蛋白，其位于质膜内表面，和细胞生长分化密切相关。正常组织中存在极微量p21ras蛋白，并维持细胞正常分化。ras突变激活后可导致p21ras蛋白过度表达，用常规免疫组化方法可检测到。因此，p21ras阳性表达可反映细胞的异常增殖分化状态。其生化特性为高亲和力的结合GTP(三磷酸鸟苷)和GDP(二磷酸鸟苷)，同时具有体内GTP酶的作用，参与细胞内信息传递过程。正常情况下，p21ras与GDP结合成非活性状态，接受传导信息后转变为GTP，成为激活状态。激活的p21ras与效应器作用，将接收的信号传出，随后水解失活回到非激活状态。如果ras基因发生突变，其编码的变异p21ras虽仍能同GDP结合，但失去了降解GTP的作用，持续处于活化状态，不断将信号传出，刺激生长和分化，从而引起细胞异常增殖和活化，最终导致细胞癌变。另外，ras激活后可与其他癌基因相互作用导致细胞恶性增殖[15]，如myc原癌基因家族等。正常细胞中有3种ras原癌基因，即H-ras、K-ras和N-ras，它们分别定位于染色体llp15.5、12pll.1～12.1和lpll～13。ras基因的突变产物在3个位置上的氨基酸发生变换，即12、13和61位，其中12位和61位常见。Amstad等[16]研究发现，从BCC分离出的DNA，点突变发生于K-ras基因12位和H-ras基因的61位，而且所有突变的ras基因的肿瘤均发生于暴露于阳光下的皮肤。在用电离辐射诱导的小鼠皮肤肿瘤中已检测到激活后的K-ras癌基因。也有报道[17]在体外用紫外线诱变N-ras基因，这提示紫外线参与了激活过程。因此BCC中ras的突变，紫外线也是有关的诱变因素。Hussein等[17]经研究认为，ras基因很可能是皮肤肿瘤发生的“启动”基因。因为ras基因点突变或过度表达常见于皮肤癌前病变或肿瘤早期，是致癌因子直接作用的结果。这表明ras基因参与了许多人类肿瘤的转化，p21ras的表达对启动或促进这个恶性的转化起了重要的作用[18,19]。
    3.bcl-2基因与bax基因
    bcl-2原癌基因于1985年在人类滤泡性B淋巴瘤的染色体上易位t(14；18)被发现，是抑制细胞凋亡(apoptosis)的主要基因。凋亡的形态学特征是细胞皱缩和染色体浓缩，核碎裂及细胞膜包裹形成凋亡小体。已有报道细胞凋亡受p53、C-myc和bcl-2基因的调节。在许多细胞中bcl-2蛋白通过阻断凋亡以增加细胞的生存，故又称为“凋亡抑制基因”。bcl-2基因定位于染色体18q21.3，bcl-2基因所编码的bcl-2蛋白是一种膜结合蛋白，定位于线粒体膜、核膜、内质网上，含有229个氨基酸，约25～26kDa大小；它广泛地存在于胎儿组织中，在人类成熟组织，bcl-2的表达主要限于具有连续再生能力的细胞，如原始的造血干细胞。在成熟或走向凋亡的细胞中不表达，复层鳞状上皮中仅在基底细胞中表达，在其余的角朊细胞中不表达。Nakagawa等[20]报道bcl-2蛋白在正常角朊细胞中几乎不表达，但在BCC中却有很强的表达。在正常人表皮的基底细胞中也有表达。良性的角朊细胞或反应性增殖性皮肤损害用抗bcl-2抗体染色阳性率低于5%，bcl-2蛋白可能在角肮细胞来源的恶性肿瘤的增殖中起作用，而对炎性刺激所引起的增生无作用。Verhaegh等[21]用免疫组化方法染色发现在所有的BCC(15例)中均有bcl-2的表达，SCC(5例)则无。Smoller等[22]用bcl-2的表达来鉴别BCC和毛发上皮瘤(TE)，结果证实TE的染色限于瘤细胞团最外层的基底样细胞。而典型的BCC染色较弥漫的遍布瘤细胞团。在正常皮肤，bcl-2出现于基底细胞和部分不断增殖的皮肤附属器上皮，但不见于基底细胞上层。由于bcl-2的表达主要限于具有连续再生能力的细胞。TE是角化细胞增殖并迅速分化成伴有毛囊分化的成熟细胞的肿瘤，就明显停止表达bcl-2，相反，BCC由基底细胞样细胞组成，则大量地保留其产生bcl-2的能力，这也进一步支持了BCC是来源于未分化的角朊干细胞的肿瘤的理论，同时也说明BCC的发生与凋亡抑制有着密切关系[23,24]。
    bax基因所编码的bax蛋白与bcl-2蛋白作用相反，促进细胞凋亡。有研究表明[25]，bcl-2蛋白与bax蛋白两者的平衡调节着细胞的存亡。当bcl-2蛋白占优势时，所有的bax蛋白被结合而剩余的bcl-2蛋白发挥凋亡抑制作用，细胞存活；反之，bax多于bcl-2时，bax蛋白便介导细胞死亡。因而基底细胞癌的发生可能与细胞凋亡受到抑制，细胞大量存活及生存时间延长，细胞数目增多、聚积有关。

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