■微球和纳米粒 多种因素影响与药物结合

    微球和纳米粒是粒径分别在微米和纳米尺度范围的微粒型药物载体。它们的药物传递机制不同于脂质体，不能与细胞融合透过角膜，而是通过特定细胞对微球或纳米粒的摄取或吞噬，来完成释药。

    纳米粒包括纳米球和纳米囊，粒径通常在1微米以下，药物可包埋于聚合物中或选择性吸附于颗粒表面。微球粒径在1微米以上，但不宜大于10微米，以避免粒径过大引起的眼部不适感，有助于提高患者的顺应性。目前，以微球、纳米粒作为眼用给药载体的代表药物有抗青光眼药物如毛果芸香碱、β-阻滞剂（噻吗洛尔、倍他洛尔），有抗感染药物如丁胺卡那霉素、硫酸卡那霉素等。

    Zimmer等采用白蛋白制备了毛果芸香碱微球和纳米粒，获得最佳载药条件为含毛果芸香碱2%，粒子浓度为20～40毫克/毫升。模拟眼内行为进行体外释放试验，结果在几分钟内粒子即全部释药。家兔的体内试验结果表明，2%毛果芸香碱纳米粒（粒子浓度为40毫克/毫升）的缩瞳效果比对照水溶液组提高50%～90%，降低眼压效果提高50%～70%。

    此外，相关研究发现，透明质酸、多黏菌素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等具有生物黏附特性的聚合物对微球、纳米粒进行包衣后，可产生药效的叠加效应，其原因可能是包衣粒子与结膜黏蛋白结合，延长了药物粒子在角膜前区的滞留时间。但是，甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素等黏度增强剂却未能取得上述的协同作用。

    DeCampos等研究发现，聚乙二醇包衣的纳米囊与未包衣的纳米囊在角膜间转运的药物量和在角膜上的滞留时间无显著差异；而壳多糖包衣的ε-聚己内酯纳米囊在角膜上皮的滞留时间更长。这表明：药物载体的表面组成将影响它们在眼部组织的分布。该结果可用于指导眼用药物靶向制剂和提高药物生物利用度的设计。科研人员以环孢素A为模型药物，采用离子化凝胶技术制备了壳多糖包衣的环孢素A纳米粒。体内试验显示，眼部给药48小时，在兔眼外部组织（如角膜和结膜）仍可检测到环孢素A处于治疗浓度水平，且显著高于作为参比制剂的环孢素A壳多糖溶液剂和环孢素A的混悬液。这说明壳多糖包衣的纳米粒可以增加眼部用药的临床疗效指数。

    Merodio等将抗病毒药物更昔洛韦制成了牛血清白蛋白纳米粒。经大鼠玻璃体内注射后，药物在眼组织的滞留时间延长，肉眼可见的乳浊化减少；组织学研究显示纳米粒主要分布在玻璃体和睫状体，视网膜与周围眼组织未发现有细胞结构的改变和脉管炎症的发生；免疫组织化学研究表明，牛血清白蛋白纳米粒与空白对照组有相同的内源性抗原表达，证实了更昔洛韦白蛋白纳米粒不会在机体产生特定的自身免疫反应，呈现出良好的安全性。

    国内也有诺氟沙星眼用纳米粒的研究报道。此外，已上市的眼用微粒制剂产品有地塞米松缓释微粒。临床上将其置于眼前房或后房，用于由于白内障摘除并植入人工晶体后引起的术后眼内炎症的治疗。

    药物与微球或纳米粒之间的结合，取决于药物本身的理化性质、所采用的聚合材料以及制备工艺。对各因素进行优化后，制得的以微球或纳米粒为载体的眼用给药系统与传统的滴眼液相比，可显著增加药物在眼部的生物利用度。

    另外，相关研究表明，纳米粒在角膜炎症组织呈现更理想的黏附特性，有利于今后将药物设计成靶向于眼部炎症区域的给药系统。

    在眼用微球或纳米粒的研发过程中，载体辅料的安全性（生物相容性，生物降解性以及毒性）是首先要考虑的问题；此外，进一步研究产品的最佳载药量以及如何控制药物在眼部组织的释放速度也是重要问题。

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