2  角膜上皮对基质的作用

　　角膜上皮和基质细胞之间的关系并不是单向的。要了解基质-上皮相互作用的途径，首先通过研究表明上皮和基质联系，研究细胞因子受体系统。

　　2.1  上皮IL-1是调控基质细胞功能的关键  首先是IL-1途径，因为IL-1α在正常角膜上皮和内皮均有很高的表达，而基质的表达却很低［17］。Wang等学者发现，IL-1β具有同样的表达对在正常角膜与IL-1受体（和IL-1α一样）结合［11］。相反，角膜基质细胞表达IL-1受体、Ⅰ型mRNA和蛋白。已经有实验证明IL-1α在角膜基质成纤维细胞增殖过程中的作用［18～20］。在0.5%牛血清中培养的原代角膜基质细胞，用IL-1α孵育数天后，细胞开始死亡［21］。TUNEL分析进行DNA序列分析和扫描电镜检查这些细胞的形态与凋亡一致。同时发现，当鼠IL-1α被微注射入鼠角膜时，不仅能引起注射部位周围基质细胞的凋亡，而且对周围角膜基质细胞呈现负面化学反应［19］。IL-1α会通过诱导这些细胞产生的配基mRNA和蛋白，间接地影响角膜基质细胞而引起细胞凋亡［22］。国外对于以上因素在活体兔和鼠上皮伤口反应时对角膜基质细胞的凋亡方面的作用正在研究中［21］。

　　伤口上皮细胞释放IL-1，作用于角膜成纤维细胞，其中包括影响金属蛋白酶的表达。角膜受伤后，组织重塑需要胶原酶［23～25］。早期关于角膜成纤维细胞IL-1的表达、IL-1的表达以及IL-1在这些细胞的作用的观点［23～25］已经被矫正：未受伤和原代培养的角膜基质细胞不产生IL-1α［11,15,21］，而角膜成纤维细胞受到IL-1的作用后，开始启动反馈环。上皮受损时，基质细胞暴露于细胞因子环境中，同时进入一个自反馈环，这个反馈环具有控制角膜基质细胞的主要功能，包括在组织重塑时产生金属蛋白酶，产生HGF和KGF控制上皮伤口愈合，基质细胞的增殖和凋亡。角膜受损后，激活了IL-1，使其作用于一个特殊的基质细胞，这一作用由细胞因子浓度或其他细胞因子网控制。IL-1α和IL-β是作为角膜受伤后调节反应的主要因素，是在急性角膜伤后启动伤口愈合的主要机制。在慢性以及属于感染性疾病过程中的伤口愈合过程也是同样的。当组织正常形态建立后，IL-1α自控环也将耗损。表现为其他的细胞因子对自控环的控制降低，但此时这些控制的途径和规律仍然存在。

　　2.2  Fas-Fas配基和其他控制基质细胞凋亡的因素  上皮细胞受损后，通过细胞因子途径，因其基质细胞凋亡的研究引起人们广泛的兴趣。基质细胞的凋亡在单孢病毒感染后［26］、角膜手术后伤口愈合的开始阶段［27,28］以及圆锥角膜等角膜病的发病阶段都可能起作用［28］。早期关于IL-1α对角膜基质细胞死亡的研究表明，机械性损伤后，在上皮下注射IL-1受体拮抗剂并不能抑制基质细胞的凋亡［21］，这促使人们寻找控制这一反应的其他细胞因子系统。1995年Griffith等证明Fas配基在角膜上皮和内皮表达［29］，证明角膜Fas配基通过凋亡作用在免疫细胞上有免疫优势。1996年Wilson等也证明Fas配基和Fas受体在角膜表达，配基的活动引起角膜成纤维细胞的凋亡［29］。而Fas配基在角膜3种细胞中也有表达，说明Fas-Fas配基系统在调控角膜细胞自身凋亡方面也有作用［9］。

　　Fas和Fas配基系统都可以转化为跨膜蛋白，角膜上皮受伤后形成可溶性Fas配基，所以可以直接参与上皮和基质的相互作用［21,23］。上皮损伤后，可能通过两种机制作用引起基质细胞凋亡［22］；（1）上皮释放可溶性Fas配基，进入基质细胞，可溶性Fas配基和Fas结合，结合点位于角膜基质细胞表面，从而引起细胞凋亡；（2）受伤的上皮通过释放IL-1（IL-1α和IL-β），IL-1在基质细胞表面与IL-1受体结合，促进角膜基质细胞Fas配基的产生，引起基质细胞的凋亡。

　　Mohan等［23］学者研究，在离体情况下，Fas在角膜上皮和内皮的活动可以引起其他细胞的凋亡。控制系统应该是调控角膜各种未激活的配基，通过适当的信号，角膜的各种细胞凋亡。每一种信号通过配基或是细胞因子系统的作用控制凋亡，使之在角膜病的病理生理过程中发挥重要作用，加速上皮、基质或内皮的凋亡。

　　此外，可能有其他细胞因子系统控制角膜成纤维细胞的凋亡。TNF-α和TGF-β家族的骨形成蛋白（bone morphogenic protein） BMP2和BMP4在一定的条件下能引发角膜成纤维细胞的凋亡［20］。这些研究表明，控制角膜凋亡的系统是相当复杂的。基质细胞的其他功能如上皮受伤后基质细胞凋亡，引起细胞增殖和化学趋化作用的改变影响到前薄基质的重塑，可能也是有上皮产生的细胞因子调控的。目前还在研究在创伤愈合反应中通过上皮影响基质的其他细胞因子系统。

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