[align=center]糖尿病角膜病变治疗药物：risarestat
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发布时间：2004-10-20

[化学名]：5-[3-Ethoxy-4-(pentyloxy)PHenyl]-2,4-thiazolidinedione
[分子式]：C16H21NO4S
[CAS]：79714-31-1
[开发公司]：千住公司
[开发阶段]：Ⅱ期临床（日本：适应症为糖尿病眼并发症）
[ATC分类]：醛固酮还原酶抑制剂（A10X-A）
[给药途径]：眼部局部给药
[简介]：千住公司和武田公司正在开发醛固酮还原酶抑制剂risarestat [CT 112]的眼科剂型，用于治疗糖尿病并发的角膜炎。糖尿病患者由于常需进行白内障摘除术或光凝固疗法，角膜容易受到损伤。此外，糖尿病患者的角膜上皮常有亚临床改变，可导致更严重的问题。应用醛固酮还原酶抑制剂进行治疗可以防治糖尿病眼病。目前武田公司已经放弃了该产品的开发，但千住公司仍在继续进行糖尿病视网膜病变这一适应症的开发。
[药代动力学]：临床前研究：狗口服给药risarestat后，药物完全吸收，tmax为1.5-2h，清除t1/2为9h。72小时后药物几乎完全清除。药物和蛋白结合程度为中等，广泛代谢为4种衍生物，衍生物均具有抑制醛固酮还原酶的活性[Ref: 800110769]。兔眼局部给药risarestat，眼组织内的药物浓度在给药30分钟后达到高峰，分别为角膜上皮(66.30μg/g组织)、基质(33.01μg/g组织)、内皮(12.64ng/层)、房水(1.21μg /ml)。组织中药物浓度在24小时内逐渐降低，角膜上皮、基质、内皮和房水的组织半衰期分别为1.44、1.13、2.02和0.63h。药物灌注后晶状体内的药物浓度在2小时后达到高峰，24小时后仍能检测出来，半衰期大约为12.22h[1]。
[药效学]：临床前研究：risarestat是一种非竞争性的醛固酮还原酶抑制剂，人体胎盘组织内的IC50值为1.15μmol/L，人晶状体组织的IC50值为0.35μmol/L。口服给药该化合物可以抑制山梨醇在红细胞和晶状体内蓄积，可以延缓streptozocin 诱导糖尿病大鼠的糖尿病性白内障的进展。糖尿病大鼠口服给药risarestat可以出现阳性剂量-反应效应。果糖-3-磷酸(F-3-P)、山梨醇-3-磷酸(S-3-P)、无机磷和磷酸胆碱的水平都回复到糖尿病前的水平，ATP和α-甘油磷酸的水平也部分正常化。局部给药没有上述效果[2]。乳酸血症大鼠眼部给药risarestat (0.1-1%)剂量依赖性地抑制己六醇的蓄积，改善角膜的愈合。streptozocin 诱导糖尿病大鼠的糖尿病相关角膜异常，包括polymegathism和多晶形都可被0.5%risarestat所抑制[2]。streptozocin 诱导糖尿病大鼠眼部给药risarestat (0.25%)，每日4次，可以预防角膜敏感性的降低和相伴随的角膜神经轴突的变性[3]。
[临床试验]：应用risarestat滴眼液（浓度为0.25%或0.5%）治疗糖尿病角膜病变、上皮水肿或浅层点状角膜病变的患者，治疗时间为2-8周，患者的症状有了显著的改善。这些病人对之前的治疗都没有反应。Risarestat 被认为对糖尿病角膜病变非常有效。在一项有20名糖尿病患者参加的临床试验中，risarestat 滴眼治疗4-6个月可以显著降低角膜的形态学改变。两名糖尿病角膜上皮病变患者经过risarestat 滴眼治疗1-2个月后反应明显，在risarestat停止治疗后，角膜损害重又出现，而在治疗恢复后则再次减轻。其他几项试验也显示局部使用risarestat可以有效治疗糖尿病人的角膜上皮损伤[4]。

参考文献
1. Ohashi Y, Awata T, et al. Intraocular penetration of CT-112, an aldose reductase inhibitor, following topical instillation. Journal of Ocular PHarmacology. 5: 325-328, No. 4, 1989.
2. Tsubota K, Yoshida M, et al. Aldose reductase inhibition and the PHosphorus-31 profile of the intact diabetic rat lens. Ophthalmic Research. 25: 393-399, Nov-Dec 1993.
3. Hosotani H, Ohashi Y, et al. Effects of topical aldose reductase inhibitor CT-112 on corneal sensitivity of diabetic rats. Current Eye Research. 15: 1005-1007, Oct 1996.
4. Castaner J, Prous J. CT-112. Drugs of the Future. 16: 895-898, Oct 1991.