作者：武汉大学中南医院眼科 钱志刚 柯 敏 郭 敬 胡昕倩
青光眼是由于眼压升高引起进行性视神经损害和视野缺损，最终可导致失明的一种严重眼病。原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)病因目前尚不明了，可能与遗传有关，其特点是眼压虽然升高，房角始终是开放的，即房水外流受阻于小梁网-Schlemm 管系统。POAG 是眼科比较受关注的致盲性疾病之一，为提高POAG 患者的治疗效果，本文报告1例POAG 患者循证治疗的全过程，以展示循证医学在临床工作中的指导作用，同时对各种文献所报道的POAG治疗进行回顾性总结。
1 临床资料
患者，男性，35 岁，以“双眼胀痛1月，加重1周”入院。患者诉1月前偶而感到双眼胀痛，近1 周来，胀痛加重，并伴有雾视症状，无恶心呕吐，遂来我院就诊，门诊以“双眼开角型青光眼”收治入院。起病以来，患者精神、饮食、睡眠欠佳，体力、体重无明显下降。既往否认药物过敏史，否认高血压、糖尿病、心脏病史，否认家族青光眼史。
入院查体：VOU0.7，矫不应，双眼无明显充血，角膜透明，kp(–)，深前房，房角开放，瞳孔圆，虹膜纹理清，晶状体透明，眼底视盘上下方局限性盘沿变窄，右眼C/D=0.7;左眼C/D=0.5。
实验室检查：血、尿常规、生化及凝血均正常，全天测最高眼压(IOP)：OD 27.6 mmHg，OS 25.4mmHg;UBM 检查结果示：双眼房角开放;视野检查示：无明显视野缺损。
2 评估患者情况并提出问题
根据中华眼科医学会POAG 临床诊疗指南，目前患者考虑诊断：双眼原发性开角型青光眼。患者，35 岁，初诊为POAG，前房深，UBM 示双眼房角开放，IOP 升高，据此，可提出下列几个具体临床问题：① POAG 患者的治疗目标是什么，IOP 降低到什么程度合适? ② 对于POAG 患者是首先β-受体阻滞剂还是前列腺素衍生物呢? 选择依据是什么?③ POAG 患者在什么情况下需要手术治疗，手术治疗疗效如何? ④ 治疗POAG，联合用药治疗效果是否优于单种药物，联合用药方案疗效如何?
3 证据检索
3.1 检索资源
计算机检索Cochrane Library(2009年2期)、PubMed(1990～2009)，MEDLINE(1990～2009)、EMbase(1990～2009)、CBM(1990～2009)、CNKI(1990～2009)。
3.2 检索策略
按照目前公认的证据强度高低，首先查找临床指南，Cochrane图书馆系统评价，其它数据库系统评价，Meta分析，设计良好的随机对照试验，若没有则查找临床对照研究，单个的临床无对照观察。英文检索词包括：open-angleglaucoma、timolol、latanoprost、trabeculectomy、intraocularpressure、RCT、human、meta-analysis、systematic review。中文检索词包括：开角型青光眼;噻吗洛尔;拉坦前列腺;小梁切除术、系统评价、Meta 分析、随机对照试验。
4 检索结果
见表1。
表 1 开角型青光眼证据检索结果
5 评价证据
Cochrane 系统评价和Meta 分析及PubMed 文献库整理的系统评价已进行了严格评价和筛选，论证强度高，可直接评价其结果的重要性和适用性。其它系统评价经仔细阅读后认为其提出的研究问题清楚，有明确的纳入和排除标准(均纳入RCT)，检索文献较系统全面，文献质量评价标准统一恰当，可重复性好，具有指导意义。目前开角型青光眼药物治疗研究在眼科研究中是规模较大、随访时间尚可(平均随访1.2 年)的多中心前瞻性随机对照试验，共检索到RCT 221篇，Meta 分析19 篇，共计纳入5081 例开角型青光眼(POAG)患者。该研究设计合理，对随机方法进行了详细描述，纳入样本量大，对所有研究对象均进行观察随访，对失访和退出病例均进行了说明，试验组与对照组研究对象基线可比。整个治疗措施的设计符合中华医学会制定的POAG 患者诊治原则，6 月至5 年随访能充分收集研究资料，对全部研究对象的结果均进行了分析，因而其结果真实可信。
6 证据的结论
6.1 POAG患者的治疗目标是什么，IOP降低到什么程度合适?
Palmberg[1]系统评价发现95% 的POAG患者视神经损伤，视野缺损与IOP 密切相关，且可预防和避免。Tuulonen[2]在开角型青光眼的芬兰人循证指南中指出了POAG 的危险因素(如表2)，其中最主要的是IOP，尤其是IOP>30 mmHg。CNTGS 研究小组[3]为了证明IOP 在青光眼中的作用，从230 例正常眼压青光眼(NTG)患者中纳入140 例，随机分为治疗组(61 眼)和非治疗组(79 眼)，治疗组(IOP 降低30%)12% 的眼睛出现视盘损害和视野缺损，而非治疗组是35%(P<0.01)。可见POAG 患者的首要治疗目标是使眼压控制在正常的范围，避免视盘损害和视野缺损导致的眼盲。
表 2 POAG 的危险因素分析与比较
长期以来，对不同阶段青光眼的眼压控制系数(百分比)也存在着较大争议，故美国眼科协会根据大量临床报告以及对不同人种眼压变异的比较，制定出迄今较为理想的眼压控制系数： 对早期病变的患者，力求降低20%～30%的高眼压基础线，对中晚期患者，力求降低≥40% 的基础线[4]。
CIGTS小组[5]设计比较607例OAG 患者局部用药和小梁切除术的效果，研究者设计了目标眼压控制的公式：
目标IOP=(1-[ 基础IOP+VF 分值]/100)× 基础IOP
VF 即指视野，例如患者没有视野缺损，初始IOP 为25 mmHg，则控制IOP 下降25%，最为安全;若视野缺损很小(VF 分值为5)，则此患者目标IOP 是(1-[25+5]/100)×25=17.5 mmHg。
6.2 对于POAG患者是首先β-受体阻滞剂还是前列腺素衍生物呢?选择依据是什么?
开角型青光眼的一般首先药物治疗，其原因是，现有的降压药55%～69%的病例达到持续降压，而避免不必要的手术，具有理想的降压效果，有助于对中心视野的保护以及视盘微循环的改善[6]。
噻吗洛尔是非选择性β 肾上腺素受体阻滞药，降眼压的机制是通过抑制房水生成而发挥作用，降压效果可持续12～24 h。该类药物在使用一段时间后降压效果会减弱或消失，称脱逸现象。在使用一种β 阻滞滴眼液数月后，更换另一种滴眼液，降眼压效果可能会更好。Mundorf[7]等USIstalol 研究小组通过12个月多中心、随机、双盲、平行的研究，比较不同噻吗洛尔制剂的降眼压效果，332 例患者参加研究，290 例(87.3%)完成试验，发现两组治疗后IOP 从平均基础值25 mmHg 最大降到18～19 mmHg，平均下降了6～7 mmHg(25.5%～28.7%)。
前列腺素类(prostaglandinanalogs，PGAs)是一种新型的抗青光眼药，最具代表性的为拉坦前列素，它的降眼压机制在于增加了葡萄膜巩膜外流，降低房水流出阻力，而不影响房水生成，当每日使用1 滴浓度为0.005% 溶剂时，可降低昼夜眼压22%～39%，并至少维持12个月在同一控制水平。到12个月后平均降压基线呈略微下降趋势，但仍能维持在20%～35%[8,9]。多项研究认为[10]，在长期眼内高压状况下，视盘最终变性、萎缩，与眼内视盘周毛细血管、睫状后动脉血液循环有着密切联系。在PGAs 中，尤其拉坦前列素能增加葡萄膜的20%血流量，同时也增进和稳定了中心视觉的功能[11,12]。经激光多普勒流量计测定，在PGAs作用下，视盘血液微循环量也得到相应的增加。这种血流量的改变并不取决于降压过程[13]。这很可能与PGAs 调节或释放内源性还原肽有关。至少这种肽类物质，对由于眼内高压导致血流受滞起到一种缓解作用[13-15]。
有4个研究机构[16-19]对IOP≥20mmHg 以上的POAG患者分别进行了4项随机、双盲、多中心试验(n=1013，治疗期3～6个月)，对比分析拉坦前列素治疗组(0.005% latanoprost，qd)和噻吗洛尔组(0.5% timolol，bid)的降眼压效果，其中有3 项试验测量日间IOP，余下一项试验仅在上午9am 测量IOP。结果显示：整个给药期间，拉坦前列素眼内压降低值为基线的27%～35%，而噻吗洛尔眼内压降低值为基线的19%～33%。其中有三项试验中拉坦前列素在给药3个月或6个月时降压作用比噻吗洛尔强(P<0.001)，另一项试验给药6个月时两组间没有显著性差异，但在给药12 周和18 周时，拉坦前列素比噻吗洛尔更有效。Alm[16]等发现拉坦前列素晚上用药比早上用药效果好，IOP：早上25.5→17.7 mmHg，31%; 晚上24.8→16.2 mmHg，35%(P<0.001)。拉坦前列素降低眼内压作用不受性别、年龄、种族及诊断等影响，Watson 等[17]报道噻吗洛尔用于男性和原发性开角型青光眼效果更明显(男性眼压降为9.0 mmHg，女性眼压降为7.1 mmHg ，P<0.01)。
有几项研究对拉坦前列腺素的疗效进行评估，其中一组发现该药24h 日曲线试验的平均IOP范围为4.4～4.8 mmHg。Perry CM[20]对使用拉坦前列腺素1～12 月病例进行系统研究发现，每晚滴用1次，IOP 可降低22%～39%，并通过双盲、随机研究显示拉坦前列腺素比噻吗洛尔2次/日效果更好。
国内也有两个药疗效的研究，彭大伟等[21]对128 例原发性开角型青光眼和高眼压症患者进行为期12 周的多中心、开放式、临床随机对照研究，观察其降眼压疗效和不良反应。分别应用0.005% latanoprost，qd 及0.5% timolol，bid，随访时间为治疗前、治疗后2、6及12周，测量眼压并观察记录局部、全身不良反应。共入选128 例(latanoprost 组63例，timolol 组65例)，其中117例(latanoprost 组60 例，噻吗心安组57 例)做有效性评估。latanoprost 组平均眼压下降值为(7.5±0.3)mm Hg(32 % ，t=22.73 ，P<0.000 1);timolol组为(6.1 ±0.3)mm Hg(26 % ，t=17.94 ，P<0.000 1)。两组之差114 mm Hg(F=9154 ，P=0.002 6)。噻吗心安组2 例因眼压控制不良退出研究，latanoprost 组无因眼压控制不良而退出者。latanoprost 组3例有眼部异物感，1例睫毛变黑、变长，未发现其他与药物有关的眼部和全身不良反应。并认为latanoprost 的降眼压疗效优于噻吗心安，有希望成为理想的抗青光眼药物之一。
6.3 POAG患者在什么情况下需要手术治疗，手术治疗疗效如何?
Hitchings 等[22]认为长期对眼压控制的青光眼病人进行随访发现，虽然IOP<21 mmHg，仍有可能发生视力损害，因此对青光眼的最有效的控制是将指标眼压降至正常眼压范围内的中低水平，用药物或激光治疗来达到此目的是较困难的，而手术治疗则较易做到。Jay[23]在英国进行了一项对原发性开角型青光眼(POAG)的初期手术治疗和药物治疗的长期研究，若行药物治疗眼压未能控制，或虽眼压控制但视盘或视野发生变化则行手术治疗，结果显示初期手术组疗效优于药物组。尽管药物治疗组眼压没有明显高于“正常范围的”，但若眼压控制在20～22 mmHg 而没有明显减缓该眼的视野及视杯损害，则认为此眼压并非该眼的适宜眼压，故不管眼压值如何，只要对患眼构成威胁，即为手术指征，无论是否经过药物治疗，手术后患者的平均眼压均达到了15mmHg。
叶天才等[24]对25例(27只眼)POAG 患者进行非穿透性小梁手术(NPTS)联合透明质酸植入物治疗。术后随访时间3.0～10.4个月，平均(6.61±2.47)个月。患者术前眼压平均(26.36 ±91.02)mmHg，术后3个月眼压平均(14.18 ±3.51)mm Hg ，差异有显著性(t=6.875，P<0.05)。术后无需药物治疗而眼压≤21 mmHg 者56.0% ，需局部应用药物治疗或术区行残存小梁网激光穿刺治疗眼压≤21 mmHg 者占441.0%。术前局部应用降眼压药平均(2.96 ±11.43)种，术后减至(0.77±1.07)种，差异有显著性(t=41716，P<0105)。所有患者术前、后视力差异均无显著性(χ2=0.33，P=0.564)。认为NPTS 联合透明质酸植入物能有效降低眼压、减少局部应用抗青光眼药物的种类和剂量，无穿透性小梁手术常见的严重并发症发生，术后视力变化不明显，是一种治疗POAG 的有效方法。
在Burr[25]进行的回顾分析中，两名工作者分别收集随机对照的POAG 的临床试验，对药物控制和手术的患者进行了比较和Meta 分析，分析了4 个临床试验包括888 例未经过治疗的OAG 患者，一项试验是scheie 灼滤术，另三项是小梁切除术。在三项试验中，最初药的药物是匹罗卡品和β-受体阻滞剂，大部分试验表明中度的OAG 患者，进展性的视野缺损，药物治疗和小梁切除术没有显著性的区别[OR=0.74，95%CI(0.54，1.01)]。小梁切除术比药物有更高的进展性白内障风险[OR=2.69，95%CI(1.64， 4.42)]及不适感。但更多的证据表明中度进展性的青光眼患者药物治疗视野缺损比手术恶化的快，且IOP 少降低6～ 8mmHg。两项长期的试验证据表明，药物比小梁切除术的失败的风险大[OR=3.90，95%CI(1.60，9.53);HR=7.27，95%CI(2.23，25.71)]。中度的OAG，5 年内用药和小梁切除术没有显著性差异，但对于较为严重的POAG 患者，用药治疗比小梁切除术会有更明显的视野缺损。
在随访过程中必须严密观察眼压变化，注惫保持眼压正常或较低，这是防止视功能发生损害的关键。在开角型青光眼的早期，用药物治疗过程中，应密切注意眼压水平及视功能的变化，如果发现药物不能控制眼压，而视功能有恶化趋势时，应立即采取手术治疗。另外我们在随访中除了密切注意视力、眼压和眼底改变外，还应定期复查视野，因为视野能反映青光眼病程进展的程度，而且对治疗方法的选择和预后的判断，也有极其重要的意义。
6.4 治疗POAG，联合用药治疗效果是否优于单种药物，联合用药方案疗效如何?
由于来自各临床研究中心的数据、结论存在差异性，故在选择最佳、最安全辅助剂时，争议颇大。统计所得证据，可归为五大类：① α- 肾上腺素能激动剂，② β- 肾上腺素能阻滞剂，③ 碳酸酐酶抑制剂，④ 胆碱能类，⑤ 前列腺素类(表3)。
表 3 各类药物对青光眼或高眼压降压效果比较
Webers 等[26]对多佐胺或者拉坦前列素加入到噻吗洛尔降眼压效果进行了Meta 分析，纳入17篇文章，19项关于5种可能的药物组合和4项设置对照的研究。噻吗洛尔降IOP是–0.7 mmHg(日平均)到–2.0(峰值);多佐胺联用噻吗洛尔是–4.1 mmHg(日平均)到–4.9(峰值)，拉坦前列素联用噻吗洛尔是–6.0 mmHg(日平均)。这篇Meta 分析研究得出联用多佐胺或拉坦前列素可以加强噻吗洛尔的降IOP 效果。
Lesk 等[27]进行了前瞻性的、公开的、多中心的非随机化干预研究(n=350)，比较单独使用多佐胺-噻吗洛尔及(D/t-Switch;n=70)加用拉坦前列素(D/T-Add-on;n=280)局部用药降低IOP 的效果。313例患者(248 D/T-Add-On;65 D/T-Switch)完成了试验，12 周后，D/T-Add-On 组IOP 平均下降了–6.3 +/– 3.6 mmHg(–28.1%，P<0.001)，D/T-Switch 组眼压平均下降了–5.8 +/– 4.9 mmHg(–23.5%，P<0.001)。经过用药12 周后治疗应答率(定义为IOP 下降>20%)，D/T-Add-On 和D/T-Switch 两组分别是66.4%(186/280)，52.9%(37/70)。拉坦前列素单独使用和与其他药物联合应用，拉坦前列素单独使用降低眼内压作用优于肾上腺素异戊酯、毛果芸香碱和噻吗洛尔，但统计学意义不显著[28]。与其他药物联合应用1或2周降低眼内压作用更显著(相对于基线值)，这些数据说明，拉坦前列素可以与其他抗青光眼药物联合应用协同降低眼内压。
梅丽克木·艾山等[29]系统评价比较多佐胺和噻吗洛尔联用与拉坦前列腺素治疗开角型青光眼的疗效，共纳入6个随机对照试验(共纳入n=361例患者，361只眼)。用药后两组眼压降低率差异有统计学意义[WMD= –0.49，95%CI(–1.06，0.07)，P=0.09]，眼部不良反应发生率差异无统计学意义[WMD=1.43，95%CI(0.49，4.21)，P=0.51];全身不良反应中头痛的发生率差异也无统计学意义[WMD=0.40，95%CI(0.13，1.26)，P=0.12]。与拉坦前列腺素比较，多佐胺和噻吗洛尔联用可提高眼压降低率。
就医师和患者而言，都倾向采用单一药物。原因为：①简便而经济; ②避免了多种药物相互间“冲洗”作用;③尽可能避免由于过量的苯甲烃铵潴留在眼球表面而造成的不良反应。
7 制定治疗目标和方案
结合检索证据以及该患者情况，其治疗目标为(降低IOP)：右眼IOP≤20.0 mmHg，左眼IOP≤18.9 mmHg，把眼压控制在目标IOP 内，避免视神经损伤引起的失明。根据上述证据并结合患者意愿，我们制定了如下治疗方案：① 住院联合用药，降低眼压在目标IOP 范围内;② 后续药物降IOP：0.005% 拉坦前列素，傍晚用药，qd，1 滴/ 次;③ 每周门诊测IOP 一次，2 个月做一次视野检查;④ 随诊过程中若IOP 控制不理想或发现明显的视野缺损时，选择非穿透小梁切除术。
8 后效评价
治疗6 个月过程中，门诊复查可见患者双眼胀痛症状明显缓解，视力较初诊时有所提高，VOD0.7+，OD0.9 双眼IOP<20 mmHg;视野检查：未见明显视野缺损，建议进一步随诊。显示本次循证治疗方案效果明显，但患者长期的眼压和视野状况有待进一步观察。
来源期刊：中国循证医学杂志 2010, 10(9)：1120～1124
参考文献
1 Palmberg P, Traget IOP. How low? American Academy ofOphthalmology Subspecialty Day glaucoma meeting; 2001Nov 10;New Orleans.
2 Tuulonen A, Airaksinen PJ. The Finnish evidence-based guideline foropen-angle glaucoma. Acta Ophthalmol. Scand, 2003, 81：3-18.
3 Collaborative Normal-tension Glaucoma Study Group (CNTGS).The effectiveness of intraocular pressure reduction in the treatment ofnormal-tension glaucoma. Am J Ophthalmol, 1998, 126(4)： 498-505.
4 Capr iol IJ, Fasterland DE, Gross RL, et al. Preferred practice patternfor primary open-angle glaucoma. San Francisco：American Academyof Ophthalmology, 2002： 1-2.
5 The Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study：interim qualityof life findings after initial medical or surgical treatment of glaucoma.Ophthalmology. Janz NK, Wren PA, Lichter PR, Musch DC, GillespieBW, Guire KE, Mills RP;CIGTS Study Group. 2001 Nov; 108(11)：1954-1965.
6 Whitson JT. Glaucoma：a review of adjunctive therapy and newmanagement strategies. Expert Op in Pharmacother, 2007, 8(18)：3237-3249.
7 Mundorf TK, Ogawa T, Naka H, et al. US Istalol Study Group.A12-month, multicenter, randomized, double-masked, parallel-groupcomparison of timolol-LA once daily and timolol maleate ophthalmicsolution twice daily in the treatment of adults with glaucoma orocular hypertension. Clin Ther, 2004, 26(4)： 541-51.
8 Husan S, Crosson CE. Role of PK cepsilon in PGF-alpha2 stimulatedMMP-2 secretion from human ciliary muscle cells. J Ocul PharmacolTher, 2008, 24(3)： 268-277.
9 Ishda N, Odan I-Kawabata N, Sh imazaki A, et al. Prostanoids in thetherapy of glaucoma. Cardiovasc Drug Rev, 2006, 24 (1)： 1-10.
10 张铭志, 傅智伏, 刘晓瑞, 等. 原发性开角型青光眼与正常人群搏动性眼血流量比较研究. 中华眼科杂志, 2004 , 40： 250-253.
11 Lim KS, Nau CB, Megan M, et al. Mechanism of action ofbimatoprost, latanoprost, and travoprost in health subjects. A crossoverstudy. Ophthalmology, 2008, 115(5)： 790-795.
12 Cunl IFFE I. New drugs in glaucoma therapy. Hospital Medicine,2003, 64(3)： 156-160.
13 Brubaker RF, Schoff EO, Nau CB, et al. Effects of AGN 192024, a newocular hypotensive agent, on aqueous dynamics. Am J Ophthalmol,2001, 131(1)： 19-24.
14 Grieshaber MC, Flammer J. Blood flow in glaucoma. Curr Op inOphthalmol, 2005, 16(2)：79-83.
15 Ishii K, Tomidokoro A, Nagahara M, et al. Effects of topicallatanoprost on optic nerve head circulation in rabbits, monkey,andhumans. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2001, 42 (12)： 2957-2963.
16 Alm A, Stjernschantz J. Latanoprost administered once daily causeda maintained reduction of intraocular pressure in glaucoma patientstreated concomitantly with timolol. Br J Ophthalmol, 1995, 79(1)： 12-16.
17 Camras CB, the United States latanoprost Study Group. Comparisonof latanoprost and timolol in patients with ocular hypertension andglaucoma：a six-month masked, multicenter trial in the United States.Ophthalmology, 1996, 103： 138-147.
18 Watson P, Stjernschantz J, the latanoprost Study Group. A sixmonth,randomized, double-masked study comparing latanoprostwith timolol in open-angle glaucoma and ocular hypertension.Ophthalmology, 1996, 103：126-137.
19 Fristr.m B. A 6-month, randomized, double-masked comparison oflatanoprost with timolol in patients with open angle glaucoma orocular hypertension. Acta Ophthalmol Scand, 1996, 74(2)：140-144.
20 Perry CM, McGavin JK. Latanoprost： an update of its use in glaucomaand ocular hypertension. Drugs Aging, 2003, 20(8)：597-630.
21 彭大伟, 李绍珍, 等. latanoprost 与噻吗心安治疗开角型青光眼及高眼压症的临床对照研究. 中华眼科杂志, 2000, 36(4)：285-288.
22 Hitchings RA. Primary surgery for primary open angle glaucoma--justified or not? Br J Ophthalmol, 1993,77：445-448.23 Jay JL. Rational choice of therapy in primary open angle glaucoma.Eye(Lond), 1992, 6： 243-247.
24 叶天才, 张秀兰, 等. 非穿透性小梁手术联合透明质酸植入物治疗开角型青光眼. 中华眼科杂志, 2001, 37(4)： 273-277.
25 Burr J, Azuara-Blanco A, Avenell A. Medical versus surgicalinterventions for open angle glaucoma. Cochrane Database Syst Rev,2005, 18(2).
26 Webers CA, van der Valk R, Schouten JS, et al. Intraocular pressureloweringeffect of adding dorzolamide or latanoprost to timolol： ameta-analysis of randomized clinical trials. Ophthalmology, 2007,114(1)： 40-46.27 Lesk MR, Koulis T, Sampalis F, et al. Effectiveness and safety ofdorzolamide-timolol alone or combined with latanoprost in openangleglaucoma or ocular hypertension. Ann Pharmacother, 2008,42(4)：498-504.
28 Hodgew G, Lachaine J, Steffensen I, et al. The efficacy and harmof prostaglandin analogues for IOP reduction in glaucoma patientcompared to dorzolaminde and brimonidine：a systematic review. BrJ Ophthalmol, 2008, 92(1)：7-12.
29 梅丽克木?艾山, 具尔提?哈德尔. 多佐胺和噻吗洛尔联用与拉坦前列腺素比较治疗开角型青光眼的系统评价.中国循证医学杂志,2009, 9(3)：350-354. |
