【摘要】 晶状体上皮细胞凋亡是除先天性白内障以外的所有类型白内障形成的细胞学基础，是防治除先天性白内障以外的其它类型白内障的关键。凋亡相关基因调控的研究是解决晶状体上皮细胞凋亡机制的重要途径，我们综述了关于晶状体上皮细胞凋亡基因调控方面的研究进展。
【关键词】 晶状体上皮细胞；凋亡；基因调控
Gene regulation of lens epithelial cell apoptosis
SiYuan Liu , GangJin KangDepartment of Ophthalmology, the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,Sichuan Province,ChinaAbstract Lens epithelial cell apoptosis is the cytological foundation of all kinds of cataract except congenital cataract. Accordingly, it is the key point to prevent and cure cataract. To study the gene regulation of apoptosis is an important method to know the mechanism of lens epithelial cell apoptosis. We summarize the research progress about gene regulation of lens epithelial cell apoptosis in this article.
KEYWORDS: lens epithelial cell; apoptosis ; gene regulation
0 引言
白内障是由于先天或后天因素引起的晶状体混浊并导致视功能障碍，是世界范围内首要的致盲性眼病。随着全球人口的老龄化加剧，白内障的发病率及患者人数正不断上升，因此寻求新的白内障防治方法是当今的研究热点之一。虽然白内障的形成机制至今尚不清楚，但目前得以公认的观点是：白内障的形成是多因素综合作用的结果，而晶状体上皮细胞凋亡是除先天性白内障以外的所有类型白内障形成的细胞学基础[1]。因此，关于晶状体上皮细胞凋亡的研究对于除先天性白内障以外的其它类型白内障的防治具有重用意义。目前，有关晶状体上皮细胞凋亡的确切分子机制仍不完全清楚，但凋亡相关基因调控的研究仍将是解决细胞凋亡机制的重要途径。晶状体上皮细胞接受外界死亡信号后，通过早期反应基因（联系外界信号与发生凋亡的中介）的作用，经多种途径启动细胞自杀程序，使细胞发生凋亡。
1 参与晶状体上皮细胞凋亡的早期反应基因
参与晶状体上皮细胞凋亡的早期反应基因包括cmyc，cfos，cjun，它们是联系外界信号与发生凋亡的中介，其特点在于接受外界信号刺激后能迅速做出反应，其表达不需要重新合成蛋白，而由其原有蛋白进行翻译后修饰来实现，表达产物位于细胞核，与DNA相结合，有转录因子AP1的活性，决定着其他基因的转录和表达。
1.1 cmyc基因
cmyc基因是一个具有多重功能的癌基因。cmyc表达低水平时，细胞生长停滞；cmyc表达，且有血清生长因子存在时，培养细胞进入增生状态；cmyc表达，但取消生长因子时，细胞发生凋亡，而且cmyc水平越高，细胞对生长因子的依赖性越强[2]。研究发现半乳糖白内障早期存在cmyc基因的高表达，证明白内障发生过程中也有快速早期反应核因子的变化，而在白内障后期cmyc基因的表达水平可恢复正常[3]。
1.2 cfos与cjun基因
原癌基因cfos，cjun属于即刻早期基因，其特点在于静止的细胞在受到有丝分裂原刺激时能瞬间增强表达，二者的表达产物Cfos和Jun蛋白结合成二聚体激活蛋白1，将细胞外信号转导给细胞核，激活AP1位点的靶基因的表达和转录，发挥信使作用。Li等[1]处理体外培养的鼠晶状体时，证实cfos基因的延长表达是唯一伴随晶状体上皮细胞凋亡过程的一个早期应答基因。cjun基因主要通过蛋白激酶C传导通路对细胞凋亡进行调控，与白内障的发生关系密切，Long等[4]将人晶状体上皮细胞分别暴露于紫外线和过氧化氢中诱导其凋亡，发现cjun的激活在紫外线照射诱导晶状体上皮细胞凋亡的过程中具有重要作用，Yao等[5]发现fisetin（一种黄酮类化合物）能抑制紫外线诱导的晶状体上皮细胞内P38和促分裂活化蛋白激酶（MAPK）系统中的cjun氨基端激酶的磷酸化，发挥抗凋亡作用。
2 细膜凋亡的三种途径
目前普遍的观点认为，细胞凋亡具有三种途径：细胞膜死亡受体途径、线粒体途径、内质网应激途径。
2.1 细胞膜死亡受体途径
各种外界因素是细胞凋亡的启动因子，它们可通过不同的信号传递系统传递凋亡信号，从而引起细胞凋亡。在外界因素的刺激下Fas与其配体Fas L的相互作用是引起细胞凋亡的主要途径之一。Fas（又称APO1或CD95）是fas基因的表达产物，属于肿瘤坏死因子受体和神经生长因子受体家族，为跨膜蛋白分子，又称死亡受体，在细胞凋亡死亡受体通路中发挥着重要作用。在外界刺激的诱导下，Fas发生三聚体化；三聚体化的Fas和Fas L结合后，使三个Fas分子胞内段的死亡结构域（DD）相聚成簇；以吸引胞质中另一种带有相同死亡结构域的蛋白FADD；FADD作为死亡信号转录中的一种连接蛋白，其C端含有DD，与Fas三聚体中的DD结合，N端含有DED，与无活性的caspase8酶原发生同嗜性交联，聚合多个caspase8分子，导致caspase8分子由单链酶原转化成有活性的双链蛋白，激活下游的caspase3，caspase6及caspase7，以剪切胞质和核底物[6]。Li等[7]发现人晶状体上皮细胞中Fas的表达与细胞内4HNE的浓度呈浓度时间依赖关系，并伴随着JNK，caspase3的激活及凋亡的发生。Hueber等[8]的研究表明Fas和Fas L能有效地抑制晶状体上皮细胞增殖，促进其凋亡，为解决白内障术后的晶状体上皮细胞增殖，防治后发性白内障提供了新的思路。
2.2 内质网应激途径
内质网主要负责折叠和装配蛋白质，当其处于被干扰状态时，未能折叠的蛋白质将会聚集其中，形成内质网应激。内质网膜上的受体一旦探测到了施加于内质网的干扰，就会启动非折叠蛋白反应，通过减少新生蛋白、降解未折叠蛋白以维持细胞内钙的平衡，稳定细胞内环境；如果干扰持续，而应激反应没有发挥应有的作用，那么细胞就会启动凋亡程序[9]，通过内质网释放的蛋白质分子与caspase8以及其他蛋白（Bap31,IRE1等）组合成复合物，作用于Bcl2家族中的Bid,Bim，进而作用于线粒体，进入线粒体通路的细胞凋亡信号途径[10]，可见内质网应激途径与线粒体途径相互关联。杨雪莉等[11]的研究表明：高浓度的内质网刺激因子（未折叠蛋白同型半胱氨酸）可刺激晶状体上皮细胞产生内质网应激，并通过未折叠蛋白应答导致晶状体上皮细胞凋亡，产生白内障。
2.3 线粒体途径
作为细胞生命活动控制中心，线粒体不仅是细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，也是细胞凋亡调控中心。其通过PT孔（permeability transiton pore）或Bcl2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放细胞色素C的过程是细胞凋亡的关键步骤，同时Bcl2家族成员对PT孔的开合有着重要的调节作用，释放到胞质中的细胞色素C激活caspase9，进而激活下游的caspase，引起细胞凋亡[12]。可见在凋亡的线粒体途径中，Bcl2家族和caspase家族发挥着重要作用。
2.3.1 bcl2基因家族
bcl2基因表达产物Bcl2有多种同源蛋白和结合蛋白，其中Bcl2，Bax和Bclx三者形成一个凋亡调控系统，Bcl2与Bax的比例决定着细胞的存亡。Wu等[13]在研究银杏叶提取物对高糖引起的人晶状体上皮细胞凋亡的保护作用及可能的机制时就发现银杏提取物的存在使得人晶状体上皮细胞凋亡率降低，且Bax与Bcl2比值的增加明显减少。另外，bcl2是目前已知凋亡相关基因中与氧化关系最密切的基因，所以它在过氧化氢诱导的晶状体上皮细胞凋亡中具有重要作用。黄秀榕等[14]发现复方水蛭滴眼液能有效抑制过氧化氢诱导的大鼠晶状体上皮细胞凋亡，上调Bcl2的表达及下调Bax的表达可能是其分子机制。
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