【摘要】 CD105(endoglin)为一种同型二聚体的膜结合性糖蛋白，是转化生长因子β(transforming growth factor, TGFβ)受体超家族的成员之一。它参与TGFβ受体的信号转导，调节细胞对TGFβ的反应，在新生血管组织及肿瘤组织边缘部分血管起源的内皮细胞中高度表达，是新生血管的标志物之一。脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)的生成是年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration, AMD)、眼拟组织胞浆菌病综合征(presumed ocular histoplasmosis syndrome, POHS)和病理性近视黄斑变性等CNV相关疾病的的主要病理特征。近年研究表明，CD105与CNV密切相关，可能成为治疗CNV重要的靶分子之一。
【关键词】 CD105；脉络膜新生血管；转化生长因子β
CD105 and choroidal neovascularization
JianFeng Xu, YuSheng Wang
Foundation items: Natural Science Foundation of Shaanxi Province, China (No.2004C246); Scientific and Technological Innovation Foundation of Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University (No.XJCX04M003)
Department of Ophthalmology, Institute of Ophthalmology of Chinese PLA, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University, Xian 710032, Shaanxi Province, China
Correspondence to:YuSheng Wang. Department of Ophthalmology, Institute of Ophthalmology of Chinese PLA, Xijing Hospital, the Fourth Military Medical University, Xian 710032, Shaanxi Province, [email protected]
AbstractCD105 (endoglin), as one of the transforming growth factorβ (TGFβ) superfamily, is a homodimeric transmembrane glycoprotein involved in TGFβ receptors signal transduction and modulating cellular responses to TGFβ. CD105 is a marker of new vessel, which is highly expressed in the neovascular tissues and in angiogenic endothelial cells on the marginal part of malignant tumors. Choroidal neovascularization (CNV) is the main pathologic characteristic of ocular CNV diseases such as agerelated macular degeneration (AMD), presumed ocular histoplasmosis syndrome (POHS) and pathologic myopia and so on. Studies indicate that CD105 is closely correlated with CNV and may be an important molecular target to treat CNV in recent years.
KEYWORDS: CD105; choroidal neovascularization; transforming growth factorβ
引言
脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)生成是导致年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration, AMD)、眼拟组织胞浆菌病综合征(presumed ocular histoplasmosis syndrome, POHS)、病理性近视和眼底血管样条纹等疾病视力丧失的主要原因[1]。1985年，Quackenbush等[2]通过杂交瘤技术，应用单克隆抗体(mAb) 44G4，在非B、非T急性淋巴细胞性白血病细胞系HOON表面上检出了膜抗原CD105(endoglin)。CD105为位于组织血管内皮细胞(endothelial cell, EC)上的膜抗原。许多肿瘤方面的研究已证实，CD105在促进新生血管形成等方面具有相当重要的作用，且与肿瘤的生长、转移和预后密切相关[3,4]。同时，CD105是一种在新生血管内皮细胞高表达的增生相关蛋白，参与转化生长因子β(transforming growth factorβ, TGFβ)受体的信号转导，调节内皮间质的信号传递，参与血管生成，在肿瘤等新生血管形成过程中发挥重要作用[5]。本文就CD105与CNV的相关性研究进行综述。
1 CD105的分子结构、生物学特征和功能
1.1 CD105的分子结构
CD105又名Endoglin，是一种同型二聚体的膜结合性糖蛋白，分子量为l80kDa，由两个单体通过二硫键连接而成，编码基因位于9号染色体长臂(9q34qter)，是内皮细胞膜上第一个被检测到的含有精氨酸甘氨酸天门冬氨酸(arginineglycineaspartic acid, RGD)三肽序列的糖蛋白。RGD肽存在于纤维结合素、血浆糖蛋白、von Willebrand Factor(vWF)和Ⅰ型胶原等细胞外基质、被细胞表面的黏合素分子识别的关键结构中。它是内皮细胞表面与增生有关的细胞膜抗原，同时又是TGFβ受体超家族的成员之一，主要在肿瘤和新生血管的内皮细胞强烈表达。CD105的基因结构与RⅢ高度同源，与TGFβ1和TGFβ3呈高亲和力结合[[6,7]。CD105有两种同型异构体，即LCD105和SCD105，两者的区别在于胞质尾部氨基酸组成不同。LCD105包含633个氨基酸，在胞质尾部残余47个氨基酸；而SCD105包含600个氨基酸，在胞质尾部残余14个氨基酸。
1.2 CD105的生物学特征和功能
研究表明[8]，TGFβ在体外可抑制EC的生长，而在体内却可通过结合炎症细胞诱导其释放血管生成因子刺激EC分裂增生，同时还可影响细胞分化、细胞间质的代谢和免疫功能。TGFβ的功能是通过结合特异性受体实现的，其受体家族包括丝氨酸—苏氨酸激酶型受体Ⅰ和Ⅱ、βGlycan以及CD105。CD105既是TGFβ受体的成分之一，又是TGFβ1和TGFβ3的结合蛋白。CD105通过细胞外与细胞内两条途径被TGFβR (transforming growth factorβ receptor)Ⅰ和TGFβRⅡ磷酸化，导致TGFβRⅠ磷酸化增加，TGFβRⅡ磷酸化被抑制，然后CD105从与TGFβRⅠ连接区释放出来，使Smad2磷酸化，磷酸化的Smad2蛋白能与许多转录因子相互作用，通过多种信号途径诱导基因转录，抑制TGFβ的信号转导和生物学效应，使其只能发挥短暂和局部的功能，而且是对抗TGFβ1抑制血管内皮细胞增生作用，从而促进新生血管生成[9]。TGFβRⅢ和CD105蛋白本身不表现出信号转导的活性，但它们能与其它因子结合而起作用。CD105可以和TGFβRⅠ及TGFβRⅢ特异结合，但不能和TGFβRⅡ结合[7]，在TGFβ导致的信号转导中的作用尚需进一步研究。
研究表明[6,10]，CD105在血管生成中是必需的，其功能与TGFβ及其受体密切相关。CD105对于TGFβ的调节作用主要是抑制其生物学效应。CD105过表达可阻止TGFβ1诱导的细胞增生及下调cmycmRNA 的作用。应用反义技术抑制培养的内皮细胞CD105表达，可增强TGFβ1对内皮生长和移行的抑制作用[11]。Li等[12]研究发现，抗CD105抗体在降低脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell, HUVEC) CD105表达的同时，能提高TGFβ对内皮细胞增生与移行的抑制作用。Yamashita等[13]发现，在TGFβ配体存在时，CD105和TGFβ受体是紧密地相互作用而形成复合体，而CD105正是通过配体受体复合体来改变信号转导的。
2 CD105在CNV生成中的作用
2.1 CD105是内皮细胞增生和新生血管的标志
动物实验及临床研究表明，CD105是血管内皮细胞增生的标志，与总血管内皮细胞标志物CD31、CD34和vWF不同的是，CD105仅在处于增生状态的新生血管内皮细胞上强表达，而在正常组织血管内皮细胞上无表达[3,14]。同时，CD105主要表达于新生的小血管上，而大血管为弱阳性或阴性表达，而CD31、CD34及Ⅷ因子等则同时在小血管及大血管上均为强阳性表达。因此，CD105可能是一种比CD34、CD3l和vWF更好的新生血管标志物。此外，CD105与细胞增生指标细胞周期调节蛋白A(cyclin A)、Ki67显著相关[15], 说明CD105的表达与细胞周期有关，能准确反映内皮细胞的增生状态。Fonsatii等[16]的研究证实，CD105在处于半铺满状态的内皮细胞上高表达，而在完全铺满的内皮细胞上表达明显降低。与之相反，总内皮细胞标志物则在完全铺满的内皮细胞上高表达，半铺满的内皮细胞上低表达。由上述研究可见，CD105更能准确反映内皮细胞的增生状态，是目前衡量内皮细胞增生状态较准确的指标。
汪浩等[17]研究发现, 利用血管生成抑制因子kringle45对氩激光诱导小鼠CNV进行治疗，与对照组相比较，CD105在CNV中的表达明显减少。采用光学显微镜和共焦免疫荧光显微镜方法，对30例AMD患者CNV膜进行免疫组织化学染色观察发现，CD105在CNV的内皮细胞上表达明显增强，提示可能对进展的CNV组织有丝分裂后期有持续性的激活作用[18,19]。Wikstrom等[20]采用CD105或vWF与平滑肌肌动蛋白(activin)进行免疫双标检测前列腺癌的血管是否成熟时，发现与vWF相比，CD105标记的微血管密度(microvessl density，MVD)量少，提示CD105主要在未成熟血管上表达。上述资料表明，CD105可作为一种判断新生血管生成的理想标记物。
2.2 CD105参与CNV生成
新生血管形成是一个复杂的过程，包括多种生长因子、细胞因子、蛋白水解酶、变性改变和Bruch膜损伤等的参与[21]，且牵涉到细胞外基质的重建、内皮细胞的移行和增生过程。Bourdeau等[22]研究发现，CD105基因编码区突变将导致遗传性出血性毛细血管扩张。王康等[23]通过半导体激光(波长810nm)诱导C57BL/6J小鼠CNV动物模型，观察到激光后1wk，视网膜下新生血管形成，此时CD105表达于CNV组织；激光后4wk，当血管形成趋于静止时，CD105表达明显减弱。提示CD105在CNV形成过程中可能起重要作用。Tatar等[24]对手术摘除36例AMD患者的CNV膜进行CD34、CD105的免疫组化染色发现，CD105在35例CNV膜的内皮细胞中出现明显的阳性表达。Grisanti等[25]对7例继发于AMD的典型性CNV患者经PDT治疗后，分别于第3～146d期间，采用手术方法取出黄斑下CNV膜，行CD34、CD105及Ki67免疫组化染色及相关性分析，发现CD105主要在增生活跃的内皮细胞上强表达，且与临床表现具有相关性。作者曾采用CD105抗体对532nm倍频激光诱导大鼠CNV模型进行观察，发现激光后第1wk时CD105即开始在CNV上表达，至第2wk时达到了高峰，第4wk时明显减弱，且与CNV生成的过程相一致[26]。从上述研究可见，CD105参与了血管生成过程。此外，CD105在血管生成活性高的区域高表达，提示CD105与新生血管形成有密切关系。
3 CD105在CNV发病机制及治疗方面的展望
3.1作为抗CNV治疗的靶分子
多数学者认为，针对CNV的发病机制进行早期抑制新生血管形成，或选择性破坏新生血管，是一种理想的治疗CNV相关疾病的方法。CD105参与血管形成，在CNV的生成过程中发挥重要作用。CD105独特的分布，提示有可能作为治疗新生血管的理想靶点[16,27]。Yasukawa等[28]运用CD105抗体介导的抗新生血管药物进行治疗，使得药物与增生的新生血管内皮细胞特异性结合，直接作用于增生活跃的CNV，明显抑制了新生血管生长，取得较好疗效。
3.2对CNV发病机制的研究
目前对CD105的结构已有一定的认识，但对CD105的功能及其与TGFβ之间的调节机制尚不完全清楚，有待进一步研究。随着对CD105研究的逐步深入，可以使人们对新生血管形成机制有更深入的了解，从而为治疗CNV相关疾病带来新的曙光。
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