【摘要】 糖尿病性视网膜病变是糖尿病微血管病变常见而严重的并发症,在很大程度上导致不可逆的视功能损害或完全失明.VEGF在DR发生、发展,尤其在视网膜新生血管形成过程中发挥重要作用，本文就血管内皮生长因子与糖尿病性视网膜病变的关系进行综述。
【关键词】 糖尿病性视网膜病变 血管内皮细胞生长因子
0引言
糖尿病性视网膜病变( diabetic retinopathy,DR)是一种严重的眼内缺血性病变, 常伴有眼内新生血管形成, 可导致严重的眼内并发症, 如：增殖性玻璃体视网膜病变, 新生血管性青光眼和眼内出血等。近年来, 许多学者认为视网膜缺血性病变新生血管的发生发展与血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)有着密切的关系。据报道DR患者眼内液中VEGF含量不仅增高, 而且与DR发展变化的程度、糖尿病眼底改变(微血管异常、新生血管、玻璃体积血) 密切相关[1,2],因此VEGF在DR的发展变化中作为一个强有力的刺激因子, 刺激新生血管生长。叶健华等[3]的研究也证实：VEGF不但导致糖尿病微血管病变发生,而且与病变的严重程度密切相关。近年来，血管内皮生长因子在糖尿病性视网膜病变进展中所起的作用及促进其病变发展的相关机制已成为眼科研究的热点问题。
1VEGF概述
1.1 VEGF的理化性质
血管内皮生长因子(VEGF) 又称血管通透因子(vascular permeability factor , VPF) , 它首先于1989 年从牛的垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化[4]。是一种相对分子质量在46000～48000之间的糖蛋白二聚体,为血管内皮的强促分裂素。亚基之间通过二硫键相连,该键如被还原,则丧失所有的生物学特性。人VEGF 基因位于6p21.3 ,全长28kb ,编码VEGF基因约14kb ,基因由交替剪接8个外显子、7个内含子组成, 全长14000碱基对。编码产物分子质量为34～45×103 的同源二聚体糖蛋白。VEGF基因经过转录水平剪接,产生数种变异体,以氨基酸的长短依次分为VEGF206,VEGF189,VEGF183,VEGF165,VEGF148,VEGF145 和VEGF121 ,异构体功能上的差异主要取决于与肝素的不同结合能力,VEGF183,VEGF145 是最近在胎盘生殖道肿瘤发现一种新的蛋白，VEGF206,VEGF189 作为一种储备形式与细胞表面或基地蛋白上的蛋白多糖结合，而VEGF165,VEGF121 属于分泌型,可自由扩散,与VEGF生物活性密切相关。VEGF的受体有3种：VEGFR1( Flt 1),VEGFR 2(KDR/FIk1),VEGFR3(Flt4)。其中,VEGFR 2主要分布在血管内皮细胞,也分布在造血干细胞、巨噬细胞等[5]。它的主要作用是介导VEGF的血管内皮细胞增生,趋化内皮细胞和增加血管通透性等功能,因此,是VEGF的主要功能受体[6]。VEGFR1在新生血管生成过程中的作用也主要是调节VEGFR2的功能[7]。研究表明,培养的人视网膜色素上皮细胞会表达VEGF和两个同源受体KDR与Flt21[8]。VEGFR3在胚胎期表达于血管和淋巴管内皮细胞,参与了心血管系统的发育;3种受体均为跨膜蛋白,与配体结合后形成二聚体,引发一系列生化连锁反应。Flt1激活对内皮细胞间及内皮细胞与间质间调控起重要作用,但不引起细胞分裂增殖。Flt1在增生和静止的内皮细胞均表达,表明其在维持内皮细胞中发挥作用。近来尚有其他受体报道,如神经纤毛蛋白1(neuropilin1)和神经纤毛蛋2(neuropilin2)[9],neuropilin1[10]通过增加VEGF165与Flt1亲和力,从而加强VEGF生物学效应,但不与VEGF121合。Neuropilin1被认为是VEGF165的特异性受体而和VEGFR2共同表达。已发现以上两种受体在早产儿视网膜病变模型小鼠的视网膜共同表达。
1.2 VEGF的分布
VEGF 广泛分布于人和动物体内的脑、肾、肝、眼等多种组织, 在眼部正常情况下,视网膜的周细胞、视网膜色素上皮细胞和内皮细胞均可产生较低水平VEGF。视网膜血管细胞合成VEGF 并有高亲合受体,证明VEGF是一种自分泌生长因子。最初报道[11], VEGF对体外培养的牛视网膜内皮细胞生长具有明显的调节作用。之后在小鼠的视网膜内核层发现有VEGF存在, Dorey 等[12]用原位杂交的方法阐述了VEGFmRNA主要表达于新生大鼠视网膜无血管部分的内核层, 在缺氧条下,VEGF受体数量增加50% ,VEGFmRNA及其蛋白表达也均增强。
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