5内含子突变与视网膜色素变性

    RP的遗传学很复杂， RP候选基因的确切致病机制及其相互作用之间的关系尚不清楚。随着分子生物学的进展，人们认为在内含子与外显子交界处的内含子突变会导致外显子的缺失或内含子不被剪切,发生在内含子中间的变异也多会因为激活了隐性剪切位点而影响了正常剪切从而致病[1]。内含子作用的研究对于RP的病因研究将越来越重要。如果发生在内含子的基因突变与RP相关的作用被证实，将可以解释一部分RP患者的发病。

    5.1与ADRP相关基因

    5.1.1 RHO 在最早发现的RP致病基因RHO（rhodopsin）中，其内含子2的二核苷酸重复序列多态性位点和内含子3Rsa1限制性片段长度多态性位点上，所有存在pro23His突变的患者均存在相同的单倍型组成，而这种单倍型在正常人群中很少见 [12]。庄文娟等[13]在7个ADRP家系中发现１个家系在RHO基因第3外显子3′端下游第3个碱基处发生C-T转换，其11个成员中该位点呈T纯合子的1例，8例呈杂合子状态。推断该处发生的C/T多态性可能与RP的发生存在一种高诱导性相关。

    5.1.2 PRPF31基因 PRPF31是mRNA前体剪切因子基因 (pre-mRNA splicing factor gene)，参与mRNA的剪切。 2001年，Vithana等首次发现在体内各组织广泛表达的PRPF31基因与RP有关[14]。PRPF31基因突变分散于外显子5、7、8、11以及第６内含子中，类型包括插入、缺失、错义突变和剪切点突变[15-18]。席兴华等[19]对一个５代ADRP家系进行基因测序分析，在PRPF31基因第5内含子21位点处发现一新的剪接位点杂合性碱基突变改变(IVS5-1G→A)，该家系中有症状患者和无症状轻型患者均存在此种杂合性改变,而家系中其他正常人及与该家系无血缘关系的对照组正常人均无此种改变。因此，此突变可能是导致该家系RP发病的根本原因。陆莎莎等[20]报道一个4代ADRP家系，所有患者的PRPF31基因第8内含子的第一个碱基发生杂合突变（G→C），使得内含子8的剪切供体由GT变为CT（IVS8+1G→C）。此单个碱基的突变与疾病表型在家系的所有患者中呈共分离现象,且在家系未患病成员和100名相关人群中未见这一改变,从而排除了该杂合突变是罕见多态性的可能性。它至少会通过影响功能性U4/U6+U5三聚体的形成而影响细胞内前体的剪切过程[5]。因此认为该家系中这一剪切位点突变是其致病突变。

    5.1.3 PDE6B 基因 Margaret等在 92例 ADRP患者中，发现PDE6B基因内含子的碱基突变有7种，其中有4种证实为多态性，有两种与剪切位点改变有关。1993年，Mclaughlin等[21]报道的一类似家系，其先证者是复合性杂合突变，既携带PDE6B基因第3外显子leu220His突变，又有第8内含子 (第9外显子上游10bp处)的点突变 (G→A)。他的3个女儿均只遗传其中一种突变，均系RP患者。在此家系中，不难看出内含子的改变与 RP发病存在相关关系。

    5.2与ARRP相关基因

    5.2.1 RHO基因 李宁东在对一ARRP家系先证者RHO基因序列分析中发现，第1外显子上游非编码区中第70个碱基出现A/G杂合，外显子5′下游非编码区第1185碱基为A/C杂合，这两个非编码区的改变是否是致病性基因突变或与RP有关的突变有待于进一步研究证实。

    5.2.2 RP1基因 Bowne等[22]在60名ARRP先证者中发现RP1基因第1内含子的G→A（609-13）转换。Berson等[23]在一个ARRP家系的患者和家系成员中发现RP1基因的第2内含子出现了T→C转换(IVS2-6T→C)，由于在正常者的筛查中也出现较低频率的该改变，因此它非致病突变,但可能引起易感性改变。

    5.2.3 PRPF31基因 Vithana等发现一ARRP家系RP677在PRPF31基因的第6内含子发生了长达42个碱基的缺失；ARRP家系RP1907则在第6内含子供体端第三个碱基发生了改变。李宁东在对一ARRP家系（CY家系）所有患者的PRPF31基因检测时发现其第6内含子均存在4个碱基CACA的缺失，而在正常者的筛查中未见这一改变。因此认为这一改变是CY家系致病突变。

    5.2.4 PDE6B基因 崔云等测得一个ARRP家系患者PDE6B基因第11外显子5′端上游第19位碱基(第10内含子内)发生G→A转换。发现1例散发RP患者为一种复合杂合突变，即同时检测到第6外显子第2492位点碱基T颠换为C和第10外显子5′端上游(第9内含子内)第27~28碱基之间有两个碱基TG插入。另两例散发RP患者分别发现第4外显子5′端上游30~31碱基处两个碱基GT插入和第18外显子3′端下游第15个碱基发生G→C颠换。结果表明：这例散发RP患者所携带的内含子插入突变的致病分子基础还需进一步体外转录分析后才能清楚,但从家系遗传学分析这种复合杂合突变可能是致病原因；中国人的PDE6B基因内含子有多种变异。发生在内含子的突变属多态性还是与疾病有关,需进一步的检测。然而,对剪切机制的充分理解和探索内含子对基因表达的调控机制会促进对RP疾病的了解。

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