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靶向给药系统及其在眼科的应用

http://www.cnophol.com 2008-1-9 15:52:22 中华眼科在线

    药物与水溶性聚合物如聚乙烯醇、聚乙二醇或葡聚糖相结合,可延长这些药物的循环时间,增加药物在肿瘤组织的积聚。这种被动性的药物靶向不仅增加了治疗作用,并且减少了副作用,因为与大分子结合的物质几乎不能通过正常的毛细血管渗漏达到其他组织。眼部脉络膜新生血管解剖特点类似于肿瘤组织。

    Integrin vβ3 为内皮细胞上纤维蛋白原、纤维连接蛋白的受体,选择性表达于人类创伤肉芽组织而在正常皮肤没有表达。更重要的是,这种整合蛋白的拮抗剂可阻断细胞因子或肿瘤对鸡尿囊绒膜血管形成作用。在正常人视网膜未发现integrin vβ3,而在糖网病视网膜表面剥除的新生血管组织则大量表达,在AMD患者新生血管有表达,这提示integrin vβ3可以作为治疗眼部以新生血管为特征的疾病的靶向引导。Hiroshi等[12]在研究中采用针对血管内皮的抗体建立针对新生血管的靶向释药系统,将抗integrin vβ3与葡聚糖-丝裂霉素C结合的聚合物治疗激光诱发的实验性CNV。MMCdextran (MMCD)通过碳化二亚胺催化反应合成后引入了氨基,与单抗(antiintegrin vβ3)结合,然后用于实验。实验结果显示,抗integrin vβ3使免疫复合物对人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)增殖的抑制作用大大增强,MMCDmAb显著抑制了大鼠CNV的发展,而且该靶向给药系统的副作用亦显著减少。

    MMCD单抗可保持MMC的生物活性,当通过抗原抗体反应、延迟积聚和MMC释放而与内皮细胞结合时会发挥作用。靶细胞的破坏并非由抗原抗体作用直接介导而是在靶组织的延迟积聚时药物释放所介导。药物修饰后明显优于自由药物,与水溶性聚合物结合后可改变药物在体内的分布,不仅增加疗效而且降低副作用。 Noguchi等建议葡聚糖与羧基结合适用于治疗,因为其增加了循环半衰期并且由于其含阴离子特性而被网状内皮系统摄取减少。MMC血液中半衰期为8.6?min,分子量为70?000,而分子量为500?000的MMCD血中半衰期为4 8?h。大分子易于在血管通透性高、淋巴系统不成熟的组织积聚,称为EPR效应。鉴于此,可通过增加分子大小来增加抗肿瘤制剂的被动靶向性,Tolentino等报道分子量为70?000的葡聚糖可通过CNV渗漏血管积聚于视网膜下间隙达2.5周。我们发现复合物不仅通过单抗的高亲和力与新生血管结合,存在EPR效应,并且由于淋巴管缺失,流出的药物难以回流。基于这些特点,血管抑制剂可发挥疗效而避免副作用。

    与玻璃体切割手术和传统激光相比,PDT治疗可以更有效地减缓CNV引起的视力下降,但是PDT治疗会对正常视网膜造成损伤,因此如果使PDT治疗更具有针对性就会使此方法更加完善。Reem等[13]研究了靶向性verteporfin激光损伤制造的大鼠CNV动物模型的可能性、效果及PDT的选择性。对实验性CNV及正常视网膜脉络膜大鼠采用Verteporfin聚合体实行了PDT。靶向性Verteporfin聚合体制备:从其脂质体制剂中分离后与改良的PVA聚合物结合再连接于ATWLPPR肽,这种肽可与VEGF受体2特异性结合。以verteporfinPVA聚合物作为对照,行眼底荧光血管造影以确定最佳光照时间,CNV的闭合通过造影评价和分级,组织学检查比较对正常视网膜脉络膜的作用。实验结果发现,Verteporfin与PVA聚合物的比例平均为28:1。这种聚合物保持了原有的发射/激发光谱特性、光敏性,与等量的verteporfin具有相同的效率。静脉注射后1?h CNV中靶向性verteporfin达到峰值强度。17例CNV治疗1?d后均血管闭合;同等剂量的VerteporfinPVA仅有18/20闭合。应用靶向的verteporfinPDT后正常的视网膜和脉络膜组织学检查显示对视网膜色素上皮小的损伤而对光受体无影响;而采用verteporfinPVA PDT后导致视网膜色素上皮的坏死和光受体的中度损伤。该研究结果表明,与靶向肽ATWLPPR结合的Verteporfin可保持光学及光敏特性。造影证明靶向性verteporfin和对照物比标准脂质体verteporfin在闭合CNV方面更有效。而靶向性的比对照物或标准品更具选择性。这一结果提示靶向性PDT治疗针对CNV表达的受体改进了现有治疗措施。靶向性PDT治疗CNV更可行,对AMD的治疗有了质的提高。

    2.3  防治眼部肿瘤  眼部肿瘤是常见而又棘手的疾病,化疗是重要而常用的治疗手段。肿瘤化疗的最大限制是抗癌药物对癌细胞和正常增殖的细胞均有毒性,通过中间载体如水溶性聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇或葡聚糖合成的免疫化合物就可以避免此限制。因为抗癌药物与水溶性聚合物结合后,可延长这些药物的循环时间,增加药物在肿瘤组织的积聚。这种被动性的药物靶向不仅增加了治疗作用,并且减少了副作用,因为与大分子结合的物质几乎不能通过正常的毛细血管渗漏达到其他组织。

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(来源:山东大学耳鼻喉眼学报)(责编:xhhdm)

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